Olutasidenib yhdessä atsasitidiinin kanssa, jota seuraa olutasidenib-hoidon ylläpito IDH1-mutaation saaneen akuutin myelooisen leukemian hoidossa potilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa venetoklaksilla yhdistettynä hypometyloivaan lääkkeeseen

Osallistumiskriteerit:

• Patologisesti todistettu AML (paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia t(15;17) translokaatiolla) Maailman terveysjärjestön (WHO) tai kansainvälisen konsensusluokituksen kriteerien mukaisesti
• Saanut täydellisen vastauksen (CR)/täydellisen remissio epätäydellisen verilaskennan toipumisen kera (CRi) ensimmäisen linjan HMA-Ven-hoitoon Euroopan leukemiaverkoston (ELN) suositusten mukaisesti tutkijan arvion perusteella
• Todistettu IDH1-R132-mutaatio (≥ 0,01 %) luuytimestä tai verestä havaittuna. Mutaation on oltava läsnä AML-diagnoosia tehtäessä tai HMA-Ven-hoidon aloittamisen jälkeen
• Saa ensimmäisen linjan HMA-Ven-hoitoa enintään 4 HMA-Ven-sykliä rekrytointiaikaan mennessä. Osallistujien on lopetettava venetoklaksin (Ven) käyttö vähintään 1 viikko (tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Sopiva standardihoitoon asetytsidiiniin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50 %)
• Ei aiempaa kiinteän elimen allotransplantointia
• Toipuminen aiemman hoidon ei-hematologisista myrkyllisistä vaikutuksista asteeseen ≤ 1 tai perusarvoon kansallisen syöpäinstituutin (NCI) yhteisten haittatapahtumien luokittelukriteerien (CTCAE) mukaisesti (pois lukien hedelmättömyys tai kaljuuntuminen)
• Ikää ≥ 18 suostumusta annettaessa
• Kreatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla tai mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä)
• Alaniamiinotransferaasi (ALT) ≤ 3 × yläraja (ULN)
• Aspartaattiamiinotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN

• Bilirubiini ≤ 2 × ULN, paitsi jos johtuu Gilbertin oireyhtymästä tai hoidetusta autoimmuunihemolyyttisestä anemiasta (ei vaadi immunipuolustusta lukuun ottamatta ≤ 20 mg prednisolonia päivässä)

  • Huomio: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan sisällyttää, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN ja suora bilirubiini on ≤ 2 × ULN
• Protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Lapsen saanti-ikäiset naiset, miehet ja heidän kumppaninsa sitoutuvat käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisymenetelmää; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen ajan ja 90 päivää viimeisen olutasideniiniannoksen jälkeen
• On allekirjoitettava ja päiväyttävä tietoon perustuva suostumuslomake ennen minkään tutkimusmenettelyn aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi IDH1-estäjään (IDH1i) kohdennettu hoito
• Aiempi AML-hoito paitsi HMA-Ven
• Toisen maligniteetin anamneesi, ellei potilaalla ole ollut tautia vähintään 12 kuukautta ja tutkija pitää toisen maligniteetin uusiutumisriskiä alhaisena. Yksilöitä, joilla on ollut toinen maligniteetti viimeisten 12 kuukauden aikana ilman tautiedistymistä tai tarvetta hoidolle, voidaan harkita, mutta vasta kokonaisvastuullisen päätutkijan (PI) harkinnan ja hyväksynnän jälkeen. Seuraavia syöpiä sairastaneet yksilöt ovat kelvollisia, jos diagnoosi ja/tai hoito on tehty viimeisten 12 kuukauden aikana: kohdunkaulan in situ -syöpä, rinnan kanavan in situ -karsinooma (DCIS) sekä ihon basalisolukarsinooma tai levyepiteelikarsinooma
• Potilaat, joilla on oireellisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä tai muita kasvainpaikkoja (kuten selkäydinpuristus, muu puristava massa, hallitsematon kivulias leesio, luumurtuma jne.), jotka vaativat kiireellistä terapeuttista toimenpidettä, palliatiivista hoitoa, leikkausta tai sädehoitoa

• Potilaat, joilla on aiempi allogeeninen hematopoeeettinen kantasolusiirto (HSCT) muihin kuin AML-indikaatioihin, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä: < 100 päivää HSCT:stä; aktiivinen akuutti tai krooninen siirre vs. isäntä -tauti (GvHD); tai saa immunosuppressiivista hoitoa GvHD:n hoidoksi tai ehkäisyyn

  • Huomio: Päivittäiset annokset < 20 mg metyyliprednisolonia (tai sen vastaava) eivät ole poissulkemiskriteeri
• Sädehoito tai suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen annostelua
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä, tai potilaat, joilla on ruuansulatuskanavan tiloja (esim. imeytymishäiriö, resektio jne.), jotka tutkijan mielestä vaarantavat suoliston imeytymisen
• Sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association luokka III tai IV) tai epävakaa rintakipu; aiempi sydäninfarkti vuoden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, hallitsematon verenpaine tai hallitsemattomat rytmihäiriöt

• Potilaat, joiden perusarvona oleva Friderician kaavalla korjattu QT-väli (QTcF) on > 480 ms

  • Huomio: Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on haara- tai oksakatkos (BBB); BBB:llä oleville osallistujille suositellaan kardiologin konsultaatiota varmistamaan, että QTcF ei ole pidennetty
• Samanaikaiset lääkkeet, jotka tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointes (TdP) -rytmihäiriön, aloitettu lyhyemmällä aikavälillä kuin mitä vaaditaan tasapainotilan plasmakoncentraation saavuttamiseen (noin viisi puoliintumisaikaa) ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Tarpeen mukaan (PRN) käytettävät lääkkeet, esim. Zofran, ja yleiset AML-tukilääkkeet (esim. levofloksasiini, atsoolit jne.) ovat vapautettuja
• Samanaikainen krooninen kortikosteroidihoidon käyttö, paitsi jos krooninen hoito on < 20 mg metyyliprednisolonia päivässä tai vastaava (pulssisteroidit hoidoksi tai ehkäisyyn ovat sallittuja [esim. verensiirto- tai lääkereaktioiden vuoksi])
• Tunnettu HIV-infektion seropositiivisuuden anamneesi
• Aktiiviset, hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sienitartunnat, jotka vaativat systemaattista hoitoa (profilaktiset systemaattiset antimikrobiset lääkkeet sallittuja)
• Hallitsematon tautiin liittyvä aineenvaihduntahäiriö (esim. hyperkalsemia)

• Raskaana, imettävä tai suunnittelee raskaaksi tulemista tutkimuksen aikana tai 90 päivän kuluessa viimeisen olutasideniiniannoksen jälkeen. Raskaana tai imettävä

  • HUOMAUTUS: Äidin ollessa tutkimushoidossa imettävä äiti ei voi varastoida äidinmaitoa myöhempää käyttöä varten)
• Aikomus luovuttaa siemennestettä tai saada lapsi sukupuoliyhteyden kautta tutkimuksen aikana tai 90 päivän kuluessa viimeisen olutasideniiniannoksen jälkeen
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa joko tässä pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä tai standardihoitona pidettyjä menettelyjä
• Sairaudelliset, hallitsemattomat tautiin liittyvät aineenvaihduntahäiriöt, psykiatriset, kognitiiviset tai muut tilat, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoa, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun