Olutasidenib z azacytydyną, a następnie leczenie podtrzymujące olutasidenibem w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją IDH1 u pacjentów wcześniej leczonych wenetoklaksem w skojarzeniu z lekiem hipometylującym

Kryteria włączenia:

• Patologicznie udokumentowana AML (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej z translokacją t(15;17)) zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub Międzynarodowej Klasyfikacji Konsensusowej
• Osiągnięcie całkowitej remisji (CR)/całkowitej remisji z niepełnym odzyskiem liczby krwinek (CRi) po pierwszej linii leczenia HMA-Ven według zaleceń Europejskiej Sieci Białaczkowej (ELN) do diagnozy, ustalonej przez przegląd badacza
• Udokumentowane mutacje IDH1-R132 (≥ 0,01%) wykryte w szpiku kostnym lub krwi. Mutacja musi być obecna w momencie diagnozy AML lub po rozpoczęciu leczenia HMA-Ven
• Otrzymywanie pierwszej linii leczenia HMA-Ven z ≤ 4 cyklami HMA-Ven w momencie rejestracji. Uczestnicy muszą przerwać przyjmowanie wenetoklaksu (Ven) co najmniej 1 tydzień (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu
• Kandydat do standardowego leczenia acytydyną
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50%)
• Brak wcześniejszego przeszczepu allogenicznego narządu stałego
• Ustąpienie niehematologicznych działań toksycznych poprzedniego leczenia do stopnia ≤ 1 lub wartości wyjściowej według klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (z wyłączeniem niepłodności lub łysienia)
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody
• Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony w 24-godzinnej zbiórce moczu)
• Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤ 3 × górna granica normy (GGN)
• Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy ≤ 3 × GGN

• Bilirubina ≤ 2 × GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta lub kontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (nie wymagającą leczenia immunosupresyjnego innego niż ≤ 20 mg prednizolonu dziennie)

  • Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli całkowita bilirubina wynosi ≤ 3 × GGN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 2 × GGN
• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/aktywowany częściowy czas tromboplastyny (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym, mężczyźni i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed włączeniem do badania, przez czas trwania badania i przez 90 dni po ostatniej dawce olutasidenibu
• Muszą podpisać i datować formularz świadomej zgody przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie ukierunkowane na inhibitor IDH1 (IDH1i)
• Wcześniejsze leczenie AML z wyjątkiem HMA-Ven
• Wywiad innego nowotworu złośliwego, chyba że pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 12 miesięcy i według oceny badacza istnieje niskie ryzyko nawrotu tego nowotworu. Osoby z wywiadem innych nowotworów złośliwych w ciągu 12 miesięcy i bez jakichkolwiek dowodów na postęp choroby lub wymagające leczenia mogą być rozważane, ale tylko po rozważeniu i zatwierdzeniu przez Głównego Badacza (PI). Osoby z następującymi nowotworami są kwalifikowalne, jeśli zdiagnozowano je i/lub leczono w ciągu ostatnich 12 miesięcy: rak szyjki macicy in situ, przewodowy rak piersi in situ (DCIS) oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub inną lokalizacją guza (taką jak ucisk rdzenia kręgowego, inna masa uciskowa, niekontrolowana bolesna zmiana, złamanie kości itp.) wymagającą pilnej interwencji terapeutycznej, opieki paliatywnej, operacji lub radioterapii

• Pacjenci z wcześniejszym allogenicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) ze wskazań innych niż AML, jeśli spełniają którekolwiek z następujących kryteriów: < 100 dni od czasu HSCT; aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD); lub otrzymywanie terapii immunosupresyjnej jako leczenie lub profilaktyka przeciwko GvHD

  • Uwaga: Dawki < 20 mg metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) dziennie nie są kryterium wykluczającym
• Leczenie radioterapią lub poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 2 tygodni przed podaniem leku w badaniu
• Pacjenci niezdolni do połykania leków doustnych lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego (np. złe wchłanianie, resekcja itp.), które według oceny badacza mogą zagrażać wchłanianiu jelitowemu
• Niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association) lub niestabilna dławica piersiowa; przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu roku przed włączeniem do badania, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca

• Pacjenci z wyjściowym skorygowanym odstępem QT według wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms

  • Uwaga: To kryterium nie dotyczy pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB); u uczestników z BBB zaleca się konsultację kardiologiczną, aby upewnić się, że QTcF nie jest wydłużony
• Jednoczesne stosowanie leku/leków znanych z powodowania torsades de pointes (TdP) rozpoczęte krócej niż czas wymagany do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu (około pięciu okresów półtrwania) przed pierwszą dawką leku w badaniu. Leki stosowane w razie potrzeby (PRN), np. Zofran, oraz powszechne leki wspomagające w AML (np. lewofloksacyna, azole itp.) są wyłączone
• Jednoczesne leczenie przewlekłymi kortykosteroidami, chyba że jest to przewlekłe leczenie z < 20 mg metyloprednizolonu dziennie lub odpowiednikiem (dopuszcza się pulsowe steroidy w leczeniu lub profilaktyce [np. w reakcjach na transfuzje lub leki])
• Znany wywiad seropozytywności w kierunku zakażenia HIV
• Aktywne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia systemowego (dopuszcza się profilaktyczne systemowe leki przeciwdrobnoustrojowe)
• Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne związane z chorobą (np. hiperkalcemia)

• Ciaża, karmienie piersią lub planowanie ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce olutasidenibu. Ciąża lub karmienie piersią

  • UWAGA: Mleko matki nie może być przechowywane do przyszłego użycia, gdy matka jest leczona w badaniu)
• Plany oddania nasienia lub poczęcia dziecka przez stosunek płciowy podczas uczestnictwa w tym badaniu lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce olutasidenibu
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w tym protokole lub uznanych za standard opieki
• Stany medyczne, niekontrolowane zaburzenia metaboliczne związane z chorobą, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które według opinii badacza mogą wpłynąć na zdolność pacjenta do zrozumienia informacji dla pacjenta, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania