Олутасидениб с азацитидином с последующей поддерживающей терапией олутасиденибом для лечения IDH1-мутированного острого миелоидного лейкоза у пациентов с предшествующим лечением венетоклаксом в комбинации с гипометилирующим агентом

Критерии включения:

• Документированный морфологически ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза с транслокацией t(15;17)), определенный по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или Международной консенсусной классификации
• Достижение полной ремиссии (ПР)/полной ремиссии с неполным восстановлением показателей крови (ПРн) в ответ на терапию первой линии ГМА-Вен в соответствии с рекомендациями Европейской сети по лейкозам (ELN) по диагностике, по оценке исследователя
• Документированные мутации IDH1-R132 (≥ 0,01%), обнаруженные в костном мозге или крови. Мутация должна присутствовать на момент диагностики ОМЛ или после начала терапии ГМА-Вен
• Получение терапии первой линии ГМА-Вен с количеством циклов ГМА-Вен ≤ 4 на момент включения в исследование. Участники должны прекратить прием венетоклакса (Вен) как минимум за 1 неделю (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения
• Кандидат на стандартную терапию азацитидином
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (по Карновскому ≥ 50%)
• Отсутствие предшествующей трансплантации солидного органа
• Восстановление от негематологических токсических эффектов предыдущего лечения до степени ≤ 1 или до исходного значения согласно классификации Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) (за исключением бесплодия или алопеции)
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный по сбору мочи за 24 часа)
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН)
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤ 3 × ВГН

• Билирубин ≤ 2 × ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера или контролируемой аутоиммунной гемолитической анемии (не требующей иммуносупрессивной терапии, кроме преднизолона в дозе ≤ 20 мг в сутки)

  • Примечание: пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН, а прямой билирубин ≤ 2 × ВГН
• Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО)/активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
• Женщины детородного возраста, мужчины и их партнеры должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы олутасидениба
• Должны подписать и датировать форму информированного согласия до проведения любых процедур исследования

Критерии исключения:

• Предшествующая таргетная терапия ингибитором IDH1 (IDH1i)
• Предшествующая терапия ОМЛ, кроме ГМА-Вен
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда пациент находится в состоянии отсутствия заболевания не менее 12 месяцев и, по мнению исследователя, имеет низкий риск рецидива этого новообразования. Лица с историей других злокачественных новообразований в течение 12 месяцев и без каких-либо признаков прогрессирования заболевания или необходимости терапии могут быть рассмотрены, но только после обсуждения и одобрения главным исследователем (ГИ). Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если диагноз был установлен и/или лечение проводилось в течение последних 12 месяцев: рак шейки матки in situ, протоковая карцинома молочной железы in situ (DCIS), базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
• Пациенты с симптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или другими опухолевыми локализациями (такими как компрессия спинного мозга, другие компрессионные образования, неконтролируемые болезненные поражения, переломы костей и т.д.), требующие срочного терапевтического вмешательства, паллиативной помощи, хирургического вмешательства или лучевой терапии

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по немеланомным показаниям, если они соответствуют любому из следующих критериев: < 100 дней с момента ТГСК; активная острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ); или получающие иммуносупрессивную терапию в качестве лечения или профилактики РТПХ

  • Примечание: дозы < 20 мг метилпреднизолона (или его эквивалента) в сутки не являются критерием исключения
• Лечение лучевой терапией или обширное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) в течение 2 недель до введения исследуемого препарата
• Пациенты, неспособные глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными состояниями (например, мальабсорбция, резекция и т.д.), которые, по мнению исследователя, могут нарушить кишечную абсорбцию
• Застойная сердечная недостаточность (III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или нестабильная стенокардия; перенесенный инфаркт миокарда в течение года до включения в исследование, неконтролируемая артериальная гипертензия или неконтролируемые аритмии

• Пациенты с исходным скорректированным интервалом QT по формуле Фридеричи (QTcF) > 480 мсек

  • Примечание: этот критерий не применяется к пациентам с блокадой ножки пучка Гиса (БНПГ); для участников с БНПГ рекомендуется консультация кардиолога для подтверждения отсутствия удлинения QTcF
• Сопутствующие препараты, известные как вызывающие пируэтную тахикардию (Torsades de Pointes, TdP), начатые менее чем за время, необходимое для достижения стабильной концентрации в плазме (примерно пять периодов полувыведения) до первой дозы исследуемого препарата. Препараты, применяемые по мере необходимости (PRN), например, Зофран, и стандартные препараты поддерживающей терапии при ОМЛ (например, левофлоксацин, азолы и т.д.) являются исключением
• Сопутствующее лечение хроническими кортикостероидами, за исключением случаев хронического лечения в дозе < 20 мг метилпреднизолона в сутки или эквивалента (пульс-терапия стероидами для лечения или профилактики разрешена [например, при реакциях на переливание или лекарства])
• Известный в анамнезе серопозитивный статус по ВИЧ-инфекции
• Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии (профилактическая системная антимикробная терапия разрешена)
• Неконтролируемое заболевание, связанное с метаболическим расстройством (например, гиперкальциемия)

• Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время участия в этом исследовании или в течение 90 дней после последней дозы олутасидениба. Беременность или кормление грудью

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Грудное молоко нельзя хранить для будущего использования, пока мать проходит лечение в рамках исследования
• Планы по донорству спермы или зачатию ребенка половым путем во время участия в этом исследовании или в течение 90 дней после последней дозы олутасидениба
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, либо требуемые данным протоколом, либо считающиеся стандартом лечения
• Медицинские, неконтролируемые метаболические расстройства, связанные с заболеванием, психические, когнитивные или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут нарушить способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование