Olutasidenib con Azacitidina seguido de Mantenimiento con Olutasidenib para el Tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda con Mutación IDH1 en Pacientes con Tratamiento Previo con Venetoclax más un Agente Hipometilante

Criterios de inclusión:

• Leucemia mieloide aguda (LMA) documentada patológicamente (excepto leucemia promielocítica aguda con translocación t(15;17)) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o de la Clasificación de Consenso Internacional
• Haber logrado respuesta completa (RC)/remisión completa con recuperación incompleta de recuentos (RCi) tras el tratamiento de primera línea con HMA-Ven de acuerdo con las recomendaciones de la Red Europea de Leucemia (ELN) para el diagnóstico, según la revisión del investigador
• Mutaciones IDH1-R132 documentadas (≥ 0,01%) detectadas en la médula ósea o en sangre. La mutación debe estar presente en el momento del diagnóstico de LMA o después de iniciar HMA-Ven
• Estar recibiendo tratamiento de primera línea con HMA-Ven con ≤ 4 ciclos de HMA-Ven en el momento de la inscripción. Los participantes deben suspender venetoclax (Ven) al menos 1 semana (o 5 semividas, lo que sea más corto) antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Candidato para azacitidina como tratamiento estándar
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50%)
• Sin aloinjerto de órgano sólido previo
• Recuperación de los efectos tóxicos no hematológicos del tratamiento previo hasta grado ≤ 1, o valor basal según la clasificación de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (excluyendo infertilidad o alopecia)
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento
• Aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault o medido por recolección de orina de 24 horas)
• Alanina aminotransferasa (ALT) sérica ≤ 3 × límite superior de lo normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤ 3 × LSN

• Bilirrubina ≤ 2 × LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a anemia hemolítica autoinmune controlada (que no requiera inmunosupresión distinta de ≤ 20 mg de prednisolona diarios)

  • Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN y la bilirrubina directa es ≤ 2 × LSN
• Tiempo de protrombina (TP) o razón normalizada internacional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1,5 × LSN
• Las mujeres con potencial de embarazo, los hombres y sus respectivas parejas deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis de olutasidenib
• Debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento del estudio

Criterios de exclusión:

• Terapia dirigida previa con inhibidor de IDH1 (IDH1i)
• Tratamiento previo para LMA excepto HMA-Ven
• Antecedentes de un tumor maligno diferente, a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos 12 meses y sean considerados por el investigador como de bajo riesgo de recurrencia de ese tumor. Se pueden considerar individuos con antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 12 meses y sin evidencia de progresión de la enfermedad o que requieran terapia, pero solo después de la consideración y aprobación del Investigador Principal (IP) general. Los individuos con los siguientes cánceres son elegibles si fueron diagnosticados y/o tratados en los últimos 12 meses: cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama y carcinoma de células basales o escamosas de la piel
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) u otra localización tumoral (como compresión medular, otra masa compresiva, lesión dolorosa no controlada, fractura ósea, etc.) que requiera una intervención terapéutica urgente, cuidados paliativos, cirugía o radioterapia

• Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TCMH) por indicaciones distintas a LMA, si cumplen alguno de los siguientes criterios: < 100 días desde el momento del TCMH; enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa; o que reciban terapia inmunosupresora como tratamiento o profilaxis contra la EICH

  • Nota: Las dosis < 20 mg de metilprednisolona (o su equivalente) diarios no son un criterio de exclusión
• Tratamiento con radioterapia o cirugía mayor (que requiera anestesia general) dentro de las 2 semanas previas a la administración del fármaco del estudio
• Pacientes incapaces de tragar medicamentos orales, o pacientes con afecciones gastrointestinales (p. ej., malabsorción, resección, etc.) que, en opinión del Investigador, puedan comprometer la absorción intestinal
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la Asociación de Nueva York) o angina de pecho inestable; antecedentes previos de infarto de miocardio dentro del año anterior a la entrada al estudio, hipertensión no controlada o arritmias no controladas

• Pacientes con un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) basal > 480 mseg

  • Nota: Este criterio no se aplica a pacientes con bloqueo de rama (BR); para participantes con BR, se recomienda una consulta de cardiología para asegurar que el QTcF no esté prolongado
• Medicación concomitante conocida por causar Torsades de Pointes (TdP) iniciada menos del tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática en estado estacionario (aproximadamente cinco semividas) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los medicamentos usados según necesidad (PRN), p. ej. Zofran, y los fármacos de soporte comunes para LMA (p. ej. levofloxacino, azoles, etc.) están exentos
• Tratamiento concurrente con corticosteroides crónicos, excepto si el tratamiento crónico es con < 20 mg de metilprednisolona diarios o equivalente (se permiten esteroides en pulsos para tratamiento o profilaxis [p. ej., para reacciones a transfusiones o medicamentos])
• Antecedentes conocidos de seropositividad para infección por VIH
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieran terapia sistémica (se permiten antimicrobianos sistémicos profilácticos)
• Trastorno metabólico relacionado con la enfermedad no controlado (p. ej., hipercalcemia)

• Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada durante la participación en este ensayo o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de olutasidenib. Embarazada o amamantando

  • NOTA: La leche materna no puede almacenarse para uso futuro mientras la madre esté en tratamiento en el estudio)
• Planes de donar esperma o concebir un hijo mediante relaciones sexuales durante la participación en este ensayo o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de olutasidenib
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo o considerados como estándar de atención
• Condiciones médicas, trastornos metabólicos relacionados con la enfermedad no controlados, psiquiátricos, cognitivos u otras que, en opinión del investigador, puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio