Olutasidenib con Azacitidina seguita da Mantenimento con Olutasidenib per il Trattamento della Leucemia Mieloide Acuta con Mutazione IDH1 in Pazienti con Precedente Trattamento con Venetoclax più un Agente Ipometilante

Criteri di inclusione:

• Leucemia mieloide acuta (LMA) documentata istopatologicamente (eccetto la leucemia promielocitica acuta con traslocazione t(15;17)) come definita dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o della Classificazione Internazionale del Consenso
• Risposta di remissione completa (RC)/remissione completa con recupero incompleto della conta (RCi) ottenuta con il trattamento di prima linea HMA-Ven secondo le raccomandazioni della European Leukemia Net (ELN) per la diagnosi, come determinato dalla revisione dello sperimentatore
• Mutazioni IDH1-R132 documentate (≥ 0,01%) rilevate nel midollo osseo o nel sangue. La mutazione deve essere presente al momento della diagnosi di LMA o dopo l'inizio del trattamento con HMA-Ven
• In trattamento con HMA-Ven di prima linea con ≤ 4 cicli di HMA-Ven al momento dell'arruolamento. I partecipanti devono interrompere il venetoclax (Ven) almeno 1 settimana (o 5 emivite, qualunque sia più breve) prima di iniziare il trattamento dello studio
• Candidato per il trattamento standard con azacitidina
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50%)
• Nessun precedente allotrapianto di organo solido
• Recupero dagli effetti tossici non ematologici del trattamento precedente fino al grado ≤ 1, o valore basale secondo la classificazione dei Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (escluse infertilità o alopecia)
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso
• Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore)
• Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤ 3 × limite superiore del normale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤ 3 × ULN

• Bilirubina ≤ 2 × ULN, a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o ad anemia emolitica autoimmune controllata (che non richiede immunosoppressivi diversi da ≤ 20 mg di prednisolone al giorno)

  • Nota: I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilirubina totale è ≤ 3 × ULN e la bilirubina diretta è ≤ 2 × ULN
• Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Donne in età fertile, uomini e i rispettivi partner devono acconsentire all'uso di un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di olutasidenib
• Deve firmare e datare il modulo di consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi procedura dello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia mirata con inibitore di IDH1 (IDH1i)
• Precedente terapia per LMA diversa da HMA-Ven
• Storia di una neoplasia maligna diversa, a meno che non siano liberi da malattia da almeno 12 mesi e siano considerati dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale neoplasia. Gli individui con storia di altre neoplasie maligne entro 12 mesi e senza alcuna evidenza di progressione della malattia o che richiedano terapia possono essere considerati, ma solo dopo valutazione e approvazione del Principal Investigator (PI) complessivo. Gli individui con i seguenti tumori sono eleggibili se diagnosticati e/o trattati negli ultimi 12 mesi: carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale mammario in situ (DCIS) e carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o altre localizzazioni tumorali (come compressione midollare, altre masse compressive, lesioni dolorose non controllate, fratture ossee, ecc.) che richiedono un intervento terapeutico urgente, cure palliative, chirurgia o radioterapia

• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico (HSCT) per indicazioni non-LMA, se soddisfano uno dei seguenti criteri: < 100 giorni dal momento dell'HSCT; malattia acuta o cronica del trapianto contro l'ospite (GvHD) attiva; o in trattamento con terapia immunosoppressiva come trattamento o profilassi contro la GvHD

  • Nota: Dosi < 20 mg di metilprednisolone (o equivalente) al giorno non sono un criterio di esclusione
• Trattamento con radioterapia o chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale, o pazienti con condizioni gastrointestinali (es. malassorbimento, resezione, ecc.) ritenute dallo Sperimentatore tali da compromettere l'assorbimento intestinale
• Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association) o angina pectoris instabile; precedente storia di infarto miocardico entro un anno prima dell'ingresso nello studio, ipertensione non controllata o aritmie non controllate

• Pazienti con un intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) basale > 480 msec

  • Nota: Questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca (BBB); per i partecipanti con BBB, si raccomanda una consulenza cardiologica per assicurarsi che il QTcF non sia prolungato
• Farmaci concomitanti noti per causare Torsioni di Punta (TdP) iniziati da meno del tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario (circa cinque emivite) prima della prima dose del farmaco dello studio. I farmaci usati al bisogno (PRN), es. Zofran, e i comuni farmaci di supporto per la LMA (es. levofloxacina, azoli, ecc.) sono esentati
• Trattamento concomitante con corticosteroidi cronici, tranne se in trattamento cronico con < 20 mg di metilprednisolone al giorno o equivalente (sono consentiti steroidi in bolo per trattamento o profilassi [es. per reazioni trasfusionali o da farmaci])
• Storia nota di sieropositività per infezione da HIV
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive e non controllate, che richiedono terapia sistemica (sono consentiti antimicrobici sistemici profilattici)
• Disturbo metabolico correlato alla malattia non controllato (es. ipercalcemia)

• Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante questo studio o entro 90 giorni dopo l'ultima dose di olutasidenib. Gravidanza o allattamento

  • NOTA: Il latte materno non può essere conservato per uso futuro mentre la madre è in trattamento nello studio
• Piani di donare sperma o concepire un figlio attraverso rapporti sessuali durante questo studio o entro 90 giorni dopo l'ultima dose di olutasidenib
• Mancata volontà o incapacità di rispettare le procedure richieste da questo protocollo o considerate standard di cura
• Condizioni mediche, disturbi metabolici correlati alla malattia non controllati, psichiatrici, cognitivi o altre che, a giudizio dello sperimentatore, possano compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni per il paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio