Olutasidenib mit Azacitidin, gefolgt von Olutasidenib-Erhaltungstherapie zur Behandlung von IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie bei Patienten mit vorheriger Behandlung mit Venetoclax plus einem hypomethylierenden Wirkstoff

Einschlusskriterien:

• Pathologisch dokumentierte AML (außer akuter Promyelozytenleukämie mit der t(15;17)-Translokation) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder der International Consensus Classification
• Erreichen einer kompletten Remission (CR)/kompletten Remission mit inkompletter Zellzahlerholung (CRi) nach Erstlinien-HMA-Ven-Therapie gemäß den Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) zur Diagnose, wie durch die Bewertung des Prüfarztes festgestellt
• Dokumentierte IDH1-R132-Mutationen (≥ 0,01%), die im Knochenmark oder Blut nachgewiesen wurden. Die Mutation muss zum Zeitpunkt der AML-Diagnose oder nach Beginn von HMA-Ven vorhanden sein
• Erstlinien-HMA-Ven-Therapie mit ≤ 4 Zyklen HMA-Ven zum Zeitpunkt der Einschreibung. Teilnehmer müssen Venetoclax (Ven) mindestens 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung absetzen
• Kandidat für die Standardtherapie mit Azacitidin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50%)
• Keine vorherige allogene Organtransplantation
• Erholung von den nicht-hämatologischen Toxizitäten der vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert gemäß der National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Klassifikation (ausgenommen Unfruchtbarkeit oder Alopezie)
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
• Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Sammelurin)
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN)
• Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN

• Bilirubin ≤ 2 × ULN, es sei denn, aufgrund eines Gilbert-Syndroms oder einer kontrollierten autoimmunhämolytischen Anämie (die keine immunsuppressive Therapie außer ≤ 20 mg Prednisolon täglich erfordert)

  • Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN und das direkte Bilirubin ≤ 2 × ULN beträgt
• Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter, Männer und ihre jeweiligen Partner müssen sich vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Dosis Olutasidenib zur Anwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Enthaltsamkeit) verpflichten
• Muss vor Durchführung von Studienprozeduren die Einwilligungserklärung unterzeichnen und datieren

Ausschlusskriterien:

• Vorherige IDH1-Inhibitor (IDH1i)-zielgerichtete Therapie
• Vorherige AML-Therapie außer HMA-Ven
• Anamnese einer anderen Malignität, es sei denn, sie waren mindestens 12 Monate krankheitsfrei und werden vom Prüfarzt als geringes Rückfallrisiko für diese Malignität eingestuft. Personen mit einer Anamnese anderer Malignitäten innerhalb von 12 Monaten und ohne Hinweise auf Krankheitsprogression oder Behandlungsbedarf können in Betracht gezogen werden, jedoch nur nach Prüfung und Genehmigung durch den Gesamt-Principal Investigator (PI). Personen mit folgenden Krebsarten sind bei Diagnose und/oder Behandlung in den letzten 12 Monaten teilnahmeberechtigt: Zervixkarzinom in situ, duktales Mammakarzinom in situ (DCIS) und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen oder anderen Tumorlokalisationen (wie Rückenmarkskompression, andere komprimierende Massen, unkontrollierte schmerzhafte Läsionen, Knochenbrüche etc.), die eine dringende therapeutische Intervention, Palliativversorgung, Operation oder Strahlentherapie erforderlich machen

• Patienten mit vorheriger allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) für nicht-AML-Indikationen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: < 100 Tage seit der HSCT; aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD); oder Immunsuppressiva als Therapie oder Prophylaxe gegen GvHD erhalten

  • Hinweis: Dosen < 20 mg Methylprednisolon (oder Äquivalent) täglich sind kein Ausschlusskriterium
• Behandlung mit Strahlentherapie oder größeren Operationen (unter Allgemeinanästhesie) innerhalb von 2 Wochen vor Studienmedikamentengabe
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können, oder Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (z.B. Malabsorption, Resektion etc.), die nach Ansicht des Prüfarztes die intestinale Absorption beeinträchtigen könnten
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV) oder instabile Angina pectoris; vorherige Myokardinfarktanamnese innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn, unkontrollierte Hypertonie oder unkontrollierte Arrhythmien

• Patienten mit einem basalen korrigierten QT-Intervall nach Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms

  • Hinweis: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Schenkelblock (BBB); für Teilnehmer mit BBB wird eine kardiologische Konsultation empfohlen, um sicherzustellen, dass QTcF nicht verlängert ist
• Begleitmedikation(en), die bekanntermaßen Torsades de Pointes (TdP) verursachen, die weniger als die zur Erreichung der stationären Plasmakonzentration erforderliche Dauer (etwa fünf Halbwertszeiten) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen wurden. Bedarfsmedikamente (PRN), z.B. Zofran, und übliche AML-Supportivtherapeutika (z.B. Levofloxacin, Azole etc.) sind ausgenommen
• Gleichzeitige Behandlung mit chronischen Kortikosteroiden, außer bei chronischer Behandlung mit < 20 mg Methylprednisolon täglich oder Äquivalent (Stoßtherapie mit Steroiden zur Behandlung oder Prophylaxe ist erlaubt [z.B. bei Transfusions- oder Medikamentenreaktionen])
• Bekannte Seropositivität für HIV-Infektion
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern (prophylaktische systemische Antimikrobiotika sind erlaubt)
• Unkontrollierte krankheitsbedingte Stoffwechselstörung (z.B. Hyperkalzämie)

• Schwangerschaft, Stillzeit oder Planung einer Schwangerschaft während dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis Olutasidenib. Schwanger oder stillend

  • HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die spätere Verwendung eingelagert werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird
• Planung der Samenspende oder Zeugung eines Kindes durch Geschlechtsverkehr während dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis Olutasidenib
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Prozeduren einzuhalten, die entweder in diesem Protokoll vorgeschrieben sind oder als Standardversorgung angesehen werden
• Medizinische, unkontrollierte krankheitsbedingte Stoffwechselstörungen, psychiatrische, kognitive oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einwilligung zu erteilen, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen