Olutasidenib com Azacitidina seguido de Manutenção com Olutasidenib para o Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda com Mutação IDH1 em Doentes com Tratamento Prévio com Venetoclax mais um Agente Hipometilante

Critérios de Inclusão:

• Leucemia Mieloide Aguda (LMA) documentada patologicamente (exceto leucemia promielocítica aguda com translocação t(15;17)), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou da Classificação de Consenso Internacional
• Resposta completa (RC)/remissão completa com recuperação incompleta da contagem (RCi) alcançada após primeira linha de HMA-Ven, de acordo com as recomendações da Rede Europeia de Leucemia (ELN) para diagnóstico, conforme determinado pela revisão do investigador
• Mutações IDH1-R132 documentadas (≥ 0,01%) detetadas na medula óssea ou sangue. A mutação deve estar presente no momento do diagnóstico de LMA ou após início de HMA-Ven
• Receber primeira linha de HMA-Ven com ≤ 4 ciclos de HMA-Ven no momento da inscrição. Os participantes devem interromper venetoclax (Ven) pelo menos 1 semana (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) antes de iniciar o tratamento do estudo
• Candidato para tratamento padrão com azacitidina
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50%)
• Sem aloenxerto prévio de órgão sólido
• Recuperação dos efeitos tóxicos não hematológicos do tratamento anterior para grau ≤ 1, ou valor basal, de acordo com a classificação Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) (excluindo infertilidade ou alopecia)
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento
• Clearance de creatinina ≥ 40 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida por recolha de urina de 24 horas)
• Alanina aminotransferase (ALT) sérica ≤ 3 × limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) sérica ≤ 3 × LSN

• Bilirrubina ≤ 2 × LSN, exceto se devido a síndrome de Gilbert ou anemia hemolítica autoimune controlada (não requerendo imunossupressão além de ≤ 20 mg de prednisolona diária)

  • Nota: Doentes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN e a bilirrubina direta for ≤ 2 × LSN
• Tempo de protrombina (TP) ou rácio normalizado internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Mulheres em idade fértil, homens e seus respetivos parceiros devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 90 dias após a última dose de olutasidenib
• Deve assinar e datar o formulário de consentimento informado antes de realizar quaisquer procedimentos do estudo

Critérios de Exclusão:

• Terapia prévia direcionada com inibidor de IDH1 (IDH1i)
• Terapia prévia para LMA, exceto HMA-Ven
• Histórico de neoplasia maligna diferente, a menos que estejam livres de doença há pelo menos 12 meses e sejam considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa neoplasia. Indivíduos com histórico de outras neoplasias malignas dentro de 12 meses e sem evidência de progressão da doença ou necessidade de terapia podem ser considerados, mas apenas após consideração e aprovação do Investigador Principal Global (IP). Indivíduos com os seguintes cancros são elegíveis se diagnosticados e/ou tratados nos últimos 12 meses: cancro cervical in situ, carcinoma ductal in situ da mama (CDIS) e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
• Doentes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou outra localização tumoral (como compressão medular, outra massa compressiva, lesão dolorosa não controlada, fratura óssea, etc.) que necessitem de intervenção terapêutica urgente, cuidados paliativos, cirurgia ou radioterapia

• Doentes com transplante prévio de células estaminais hematopoiéticas alogénicas (TCEH) para indicações não relacionadas com LMA, se cumprirem qualquer um dos seguintes critérios: < 100 dias após o TCEH; doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda ou crónica ativa; ou receber terapia imunossupressora como tratamento ou profilaxia contra GvHD

  • Nota: Doses < 20 mg de metilprednisolona (ou equivalente) diárias não são um critério de exclusão
• Tratamento com radioterapia ou cirurgia maior (requerendo anestesia geral) dentro de 2 semanas antes da administração do fármaco do estudo
• Doentes incapazes de engolir medicamentos orais, ou doentes com condições gastrointestinais (por exemplo, má absorção, resseção, etc.) consideradas pelo Investigador como comprometedoras da absorção intestinal
• Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association) ou angina pectoris instável; histórico prévio de enfarte do miocárdio dentro de um ano antes da entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias não controladas

• Doentes com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) basal > 480 mseg

  • Nota: Este critério não se aplica a doentes com bloqueio de ramo (BR); para participantes com BR, recomenda-se consulta de cardiologia para garantir que o QTcF não está prolongado
• Medicação concomitante conhecida por causar Torsades de Pointes (TdP) iniciada menos do que o tempo necessário para atingir a concentração plasmática em estado estacionário (aproximadamente cinco meias-vidas) antes da primeira dose do fármaco do estudo. Medicamentos utilizados conforme necessário (PRN), por exemplo Zofran, e medicamentos de suporte comuns para LMA (por exemplo, levofloxacina, azóis, etc.) estão isentos
• Tratamento concomitante com corticosteroides crónicos, exceto se tratamento crónico com < 20 mg de metilprednisolona diária ou equivalente (esteroides em pulsos para tratamento ou profilaxia são permitidos [por exemplo, para reações transfusionais ou medicamentosas])
• Histórico conhecido de soropositividade para infeção por VIH
• Infeções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas, que requeiram terapia sistémica (antimicrobianos sistémicos profiláticos permitidos)
• Distúrbio metabólico relacionado com a doença não controlado (por exemplo, hipercalcemia)

• Grávida, a amamentar ou planeando engravidar durante a participação neste ensaio ou dentro de 90 dias após a última dose de olutasidenib. Grávida ou a amamentar

  • NOTA: O leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver a ser tratada no estudo)
• Planos para doar esperma ou conceber uma criança através de relações sexuais durante a participação neste ensaio ou dentro de 90 dias após a última dose de olutasidenib
• Relutância ou incapacidade de cumprir procedimentos exigidos por este protocolo ou considerados padrão de cuidados
• Condições médicas, distúrbios metabólicos relacionados com a doença não controlados, psiquiátricas, cognitivas ou outras que, na opinião do investigador, possam comprometer a capacidade do doente de compreender a informação do doente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou completar o estudo