CLL1 CAR-T:n turvallisuus ja tehoaika, jota seuraa allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto relapsoituneen/refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Potilaat tai heidän huoltajansa ymmärtävät ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen, ja heidän odotetaan suorittavan seurantatutkimukset ja hoidot tutkimussuunnitelman vaatimusten mukaisesti.

Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien), sukupuoli ei rajoitettu. Vahvistettu akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi, jossa on aiemmin saatu vähintään yksi järjestelmällisen kemoterapian kierto, ja tehokkuusarviointi osoittaa relapsia/refraktaarista tautia.

Luuytimen tutkimuksen virtausytometria tai kasvainpatologian immunohistokemia seulonnassa vahvistaa CLL1-kohteen positiivisen ilmentymän.

Potilaat ovat toipuneet aiempien hoitojen myrkyllisyydestä, eli CTCAE-toksisuusaste < 2 (poikkeuksena, jos poikkeavuus on kasvainperäinen tai tutkijan arvion mukaan vakaassa tilassa, jolla on vähäinen vaikutus turvallisuuteen tai tehokkuuteen).

ECOG-toimintakykyarvosana 0–2 ja odotettu elinaika > 3 kuukautta. Riittävä elinten toiminta:a) Alaniamiinotransferaasi (ALT) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN)b) Aspartaattiamiinotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULNc) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULNd) Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/mine) Hemoglobiini ≥ 60 g/l tai ylläpidetty tällä tasolla verensiirron jälkeenf) Sisätilojen happikyllästys ≥ 92 %g) Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) ≥ 45 % Kyky muodostaa afereesiin vaadittu laskimopääsy, ilman leukafereesin vasta-aiheita.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden kasvainten historia 3 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ-karsinoomaa, kilpirauhasen papillääristä karsinoomaa, ihon basalisolun tai levyepiteelisolun karsinoomaa, radikaalin hoidon jälkeen paikallisesti hoidettua eturauhassyöpää ja radikaalin hoidon jälkeen duktaalista in situ-karsinoomaa.

Waldenströmin makroglobulinemian, POEMS-oireyhtymän (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihon muutokset) tai primaarin AL-amyloidoosin diagnoosi seulonnassa.

Positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) tai positiivinen hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb), jossa HBV-DNA-titteri perifeerisessä veressä tutkimuslaitoksen alarajan yläpuolella; positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) -antigeeni, jossa positiivinen HCV-RNA perifeerisessä veressä; positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) antigeeni; sytomegalovirus (CMV) DNA-kvantitatiivinen testi tutkimuslaitoksen alarajan yläpuolella; positiivinen Treponema pallidum -antigeeni; Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-kvantitatiivinen testi tutkimuslaitoksen alarajan yläpuolella.

Anamneesi vakavista allergisista reaktioista [vakava allerginen reaktio määritellään asteen 2 tai korkeammaksi allergiseksi reaktiksi, jossa on jokin seuraavista kliinisistä ilmenemistä: hengitysteiden tukos (nuhanenäisyys, yskä, pihinä, hengitysvaikeus), takykardia, hypotensio, rytmihäiriö, ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu), inkontinenssi, kurkunpään turvotus, bronkospasmi, syanoosi, šokki, hengityksen tai sydämen pysähtyminen] tai tunnettu yliherkkyys minkään tutkimuslääkkeiden (mukaan lukien lymfodepletiohoito) vaikuttaviin aineisiin, apuaineisiin, hiirituotteisiin tai heterologisiin proteiineihin.

Anamneesi vakavista sydäntaudeista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakaviin rytmihäiriöihin, epävakaaseen rintakipuun, laajaan sydäninfarktiin, New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaan, sydäninfarktiin tai sepelvaltimon ohitusleikkaukseen (CABG) ≤ 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, anamneesi selittämättömästä pyörtymisestä, joka ei johtunut vasovagaalisesta reaktiosta tai dehydraatiosta, anamneesi vakavasta ei-iskeemisesta kardiomyopatiasta, refraktaarisesta hypertensiosta (refraktaarinen hypertensio määritellään: huolimatta elämäntapamuutoksista, verenpaine pysyy hallitsemattomana yli 1 kuukauden hoidon jälkeen ≥3 antihypertensiivisellä lääkityksellä (mukaan lukien diureetit) kohtuullisilla ja siedettävillä enimmäisannoksilla tai vaatii ≥4 antihypertensiivistä lääkettä verenpaineen tehokkaaseen hallintaan).

Tutkijan arvion mukaan epävakaa systeeminen sairaus: mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakaviin maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairauksiin, jotka vaativat lääkehoitoa.

Aiempi elinsiirto tai suunniteltu elinsiirto (pois lukien hemopoeeettinen kantasolusiirto).

Aiemmin saatu CAR-T-hoito. Anamneesi akuutista/kroonisesta siirretyn solun vastustautumistilasta (GVHD) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai potilaat, jotka tarvitsevat immunosuppressiivista hoitoa GVHD:lle.

Aktiivinen autoimmuuni- tai tulehduksellinen hermostollinen sairaus (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)) ja kliinisesti merkittävä aktiivinen aivosairaus (esim. aivoödeema, posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)).

Kasvainhätätilojen (esim. selkäydinpuristus, suoliston tukos, leukostaasi, kasvainlyysioireyhtymä jne.) läsnäolo seulonnassa tai infuusiota edeltävänä aikana, jotka vaativat kiireellistä hoitoa.

Hallitsematon bakteeri-, sieni-, virus- tai muu infektio, joka vaatii antibioottihoidon.

Lyhytvaikutteisten hemopoeeettisten sytokiinien käyttö, jotka vaikuttavat veren arvoihin 1 viikon sisällä ennen suunniteltua verinäytteenottoa CAR-T-valmistusta varten, tai pitkävaikutteisten hemopoeeettisten sytokiinien käyttö 2 viikon sisällä ennen seulontaa, ja tutkijan arvion mukaan vaikutus solunvalmistukseen.

Kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden saanti 2 viikon sisällä ennen suunniteltua verinäytteenottoa CAR-T-valmistusta varten seulonnassa, ja tutkijan arvion mukaan vaikutus solunvalmistukseen:a) Kortikosteroidit: Kohteet, jotka saavat systeemistä steroidihoidosta 2 viikon sisällä ennen suunniteltua verinäytteenottoa CAR-T-valmistusta varten seulonnassa ja tutkijan arvion mukaan vaativat pitkäaikaista systeemistä steroidihoidon hoitojen aikana (pois lukien inhalaatio- tai paikalliskäyttö); ja kohteet, jotka saavat systeemistä steroidihoidosta 72 tunnin sisällä ennen solun infuusiota (pois lukien inhalaatio- tai paikalliskäyttö).b) Immunosuppressantit: Kohteet, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa 2 viikon sisällä ennen suunniteltua verinäytteenottoa CAR-T-valmistusta varten seulonnassa.

Suuret kirurgiset toimenpiteet (pois lukien diagnostiikkaleikkaukset ja biopsiat) 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana, tai kirurgiset haavat eivät ole täysin parantuneet ennen osallistumista.

Rokotus (heikennetyillä) elävillä virusrokotteilla 4 viikon sisällä ennen seulontaa.

Vakavan mielenterveyden häiriön läsnäolo. Anamneesi alkoholismista tai huumeriippuvuudesta. Raskaana olevat tai imettävät naiset, ja naiskohteet, jotka suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solun infuusion jälkeen tai mieskohteet, joiden kumppanit suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä heidän solun infuusionsa jälkeen.

Kohteilla vasta-aiheita mihin tahansa tutkimustoimenpiteisiin tai muihin lääketieteellisiin tiloihin, jotka saattavat altistaa heidät hyväksymättömille riskeille, tutkijan ja/tai kliinisten standardien mukaan.