Veiligheid en werkzaamheid van CLL1 CAR-T gevolgd door allogene hematopoëtische stamceltransplantatie bij de behandeling van recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten of hun voogden begrijpen en ondertekenen vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier, en worden verwacht de vervolgonderzoeken en behandelingen te voltooien zoals vereist door het onderzoeksprotocol.

Leeftijd tussen 18-75 jaar (inclusief), geslacht niet beperkt. Bevestigde diagnose van acute myeloïde leukemie (AML), met eerder ontvangst van ten minste één kuur systemische chemotherapie, en effectiviteitsbeoordeling die terugval/refractaire ziekte toont.

Flowcytometrie van beenmergonderzoek of immunohistochemie van tumorpathologie bij screening bevestigt positieve expressie van CLL1-doelwit.

Patiënten zijn hersteld van de toxiciteit van eerdere behandelingen, d.w.z. CTCAE toxiciteitsgraad < 2 (tenzij de afwijking tumorgerelateerd is of door de onderzoeker wordt beoordeeld als in een stabiele toestand met weinig invloed op veiligheid of effectiviteit).

ECOG prestatiestatus score 0-2 en verwachte overlevingstijd > 3 maanden. Voldoende orgaanfunctie:a) Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN)b) Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULNc) Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULNd) Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 60 mL/mine) Hemoglobine ≥ 60 g/L of gehandhaafd op dit niveau na bloedtransfusief) Binnenhuis zuurstofverzadiging ≥ 92%g) Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% In staat om veneuze toegang te verkrijgen die nodig is voor aferese, zonder contra-indicaties voor leukaferse.

Exclusiecriteria:

• Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 3 jaar vóór screening, behalve adequaat behandelde cervixcarcinoom in situ, papillair schildkliercarcinoom, basaalcel- of plaveiselcel huidcarcinoom, lokaal behandeld prostaatcarcinoom na radicale behandeling, en ductaal carcinoom in situ na radicale behandeling.

Diagnose van Waldenström macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoclonaal proteïne, en huidveranderingen), of primaire AL-amyloïdose bij screening.

Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met HBV-DNA-titer in perifeer bloed boven de onderste detectielimiet van de onderzoeksinstelling; positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met positieve HCV-RNA in perifeer bloed; positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; cytomegalovirus (CMV) DNA kwantitatieve test boven de onderste detectielimiet van de onderzoeksinstelling; positief voor Treponema pallidum antilichaam; Epstein-Barr-virus (EBV) DNA kwantitatieve test boven de onderste detectielimiet van de onderzoeksinstelling.

Geschiedenis van ernstige allergische reacties [ernstige allergische reactie wordt gedefinieerd als graad 2 of hogere allergische reactie, met een van de volgende klinische manifestaties: luchtwegobstructie (loopneus, hoest, piepende ademhaling, dyspnoe), tachycardie, hypotensie, aritmie, gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken), incontinentie, larynxoedeem, bronchospasme, cyanose, shock, respiratoire of cardiale arrestatie] of bekende overgevoeligheid voor enige actieve ingrediënten, hulpstoffen van de onderzoeksmedicijnen (inclusief lymfodepletieregime), muizenproducten, of heterologe eiwitten.

Geschiedenis van ernstige hartaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ernstige aritmie, instabiele angina, grote myocardinfarct, New York Heart Association klasse III of IV hartinsufficiëntie, myocardinfarct of coronaire bypass-transplantatie (CABG) binnen ≤ 6 maanden vóór screening, geschiedenis van onverklaarde syncope niet door vasovagale reactie of uitdroging, geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie, refractaire hypertensie (refractaire hypertensie wordt gedefinieerd als: ondanks leefstijlaanpassingen, bloeddruk blijft ongecontroleerd na >1 maand behandeling met ≥3 antihypertensiva (inclusief diuretica) in redelijke en verdraagbare maximale doses, of vereist ≥4 antihypertensiva om bloeddruk effectief te controleren).

Instabiele systemische ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker: inclusief maar niet beperkt tot ernstige lever-, nier- of metabole ziekten die medische behandeling vereisen.

Eerdere orgaantransplantatie of geplande orgaantransplantatie (behalve hematopoëtische stamceltransplantatie).

Eerdere ontvangst van CAR-T-therapie. Geschiedenis van acute/chroniche graft-versus-host ziekte (GVHD) binnen 6 maanden vóór screening, of patiënten die immunosuppressieve therapie vereisen voor GVHD.

Actieve auto-immuun- of inflammatoire neurologische ziekten (bijv., Guillain-Barré-syndroom (GBS), amyotrofische laterale sclerose (ALS)) en klinisch significante actieve cerebrovasculaire ziekten (bijv., cerebraal oedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)).

Aanwezigheid van tumornoodgevallen (bijv., ruggemergcompressie, darmobstructie, leukostase, tumorlysesyndroom, etc.) die dringende behandeling vereisen bij screening of vóór infusie.

Ongereguleerde bacteriële, schimmel-, virale of andere infecties die antibioticabehandeling vereisen.

Gebruik van kortwerkende hematopoëtische cytokines die bloedtellingen beïnvloeden binnen 1 week vóór geplande bloedafname voor CAR-T-productie, of gebruik van langwerkende hematopoëtische cytokines binnen 2 weken vóór screening, en beoordeeld door de onderzoeker als invloed hebbend op celproductie.

Ontvangst van corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 2 weken vóór geplande bloedafname voor CAR-T-productie bij screening, en beoordeeld door de onderzoeker als invloed hebbend op celproductie:a) Corticosteroïden: Proefpersonen die systemische steroïdtherapie ontvangen binnen 2 weken vóór geplande bloedafname voor CAR-T-productie bij screening en beoordeeld door de onderzoeker als vereisend langdurige systemische steroïdtherapie tijdens behandeling (behalve geïnhaleerd of topisch gebruik); en proefpersonen die systemische steroïdtherapie ontvangen binnen 72 uur vóór celinfusie (behalve geïnhaleerd of topisch gebruik).b) Immunosuppressiva: Proefpersonen die immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 2 weken vóór geplande bloedafname voor CAR-T-productie bij screening.

Grote chirurgische ingrepen (behalve diagnostische chirurgie en biopsie) binnen 4 weken vóór lymfodepletie of geplande grote chirurgie tijdens de onderzoeksperiode, of chirurgische wonden niet volledig genezen vóór inclusie.

Vaccinatie met (verzwakte) levende virale vaccins binnen 4 weken vóór screening.

Aanwezigheid van ernstige psychische aandoeningen. Geschiedenis van alcoholisme of drugsverslaving. Zwangere of zogende vrouwen, en vrouwelijke proefpersonen die zwangerschap plannen binnen 2 jaar na celinfusie of mannelijke proefpersonen wiens partners zwangerschap plannen binnen 2 jaar na hun celinfusie.

Proefpersonen met contra-indicaties voor enige onderzoeksprocedures of andere medische aandoeningen die hen aan onaanvaardbare risico's kunnen blootstellen, zoals beoordeeld door de onderzoeker en/of volgens klinische normen.