Bezpieczeństwo i skuteczność CLL1 CAR-T, a następnie allogenicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej

Kryteria włączenia:

• Pacjenci lub ich opiekunowie rozumieją i dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody, a oczekuje się, że będą realizować badania kontrolne i leczenie zgodnie z wymaganiami protokołu badania.

Wiek między 18 a 75 lat (włącznie), płeć nieograniczona. Potwierdzone rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML), z wcześniejszym otrzymaniem co najmniej jednego cyklu systemowej chemioterapii, a ocena skuteczności wykazuje chorobę nawrotową/oporną na leczenie.

Badanie cytometrii przepływowej szpiku kostnego lub immunohistochemii patologii nowotworowej podczas badania przesiewowego potwierdza dodatnią ekspresję celu CLL1.

Pacjenci wyzdrowieli z toksyczności poprzednich terapii, tj. stopień toksyczności CTCAE < 2 (chyba że nieprawidłowość jest związana z nowotworem lub według oceny badacza znajduje się w stanie stabilnym z niewielkim wpływem na bezpieczeństwo lub skuteczność).

Stan sprawności ECOG 0-2 i oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące. Wystarczająca czynność narządów:a) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN)b) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGNc) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGNd) Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/mine) Hemoglobina ≥ 60 g/l lub utrzymywana na tym poziomie po przetoczeniu krwif) Wewnątrzdomowe wysycenie tlenem ≥ 92%g) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% Zdolność do założenia dostępu żylnego wymaganego do aferezy, bez przeciwwskazań do leukaferezy.

Kryteria wyłączenia:

• Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka brodawkowatego tarczycy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowo leczonego raka prostaty po leczeniu radykalnym oraz raka przewodowego in situ po leczeniu radykalnym.

Rozpoznanie makroglobulinemii Waldenströma, zespołu POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub pierwotnej amyloidozy AL podczas badania przesiewowego.

Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianem DNA HBV we krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności instytucji badawczej; dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim HCV-RNA we krwi obwodowej; dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); ilościowy test DNA wirusa cytomegalii (CMV) powyżej dolnej granicy wykrywalności instytucji badawczej; dodatnie przeciwciała przeciwko krętkowi bladego; ilościowy test DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) powyżej dolnej granicy wykrywalności instytucji badawczej.

Wywiad ciężkich reakcji alergicznych [ciężka reakcja alergiczna definiowana jest jako reakcja alergiczna stopnia 2 lub wyższego, z którymkolwiek z następujących objawów klinicznych: niedrożność dróg oddechowych (katar, kaszel, świszczący oddech, duszność), tachykardia, niedociśnienie, arytmia, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), nietrzymanie moczu, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, sinica, wstrząs, zatrzymanie oddechu lub krążenia] lub znana nadwrażliwość na jakiekolwiek substancje czynne, składniki pomocnicze leków badanych (w tym schemat limfodeplecji), produkty mysie lub białka heterologiczne.

Wywiad ciężkiej choroby serca, w tym, ale nie ograniczając się do: ciężkiej arytmii, niestabilnej dławicy piersiowej, rozległego zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), zawału mięśnia sercowego lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, wywiadu niewyjaśnionych omdleń niebędących wynikiem reakcji wazowagalnej lub odwodnienia, wywiadu ciężkiej kardiomiopatii nie niedokrwiennej, nadciśnienia opornego (nadciśnienie oporne definiuje się jako: pomimo modyfikacji stylu życia, ciśnienie krwi pozostaje niekontrolowane po >1 miesiącu leczenia ≥3 lekami przeciwnadciśnieniowymi (w tym diuretykami) w rozsądnych i tolerowanych maksymalnych dawkach, lub wymaga ≥4 leków przeciwnadciśnieniowych do skutecznej kontroli ciśnienia krwi).

Niestabilna choroba ogólnoustrojowa według oceny badacza: w tym, ale nie ograniczając się do: ciężkich chorób wątroby, nerek lub metabolicznych wymagających leczenia.

Poprzedni przeszczep narządu lub planowany przeszczep narządu (z wyjątkiem przeszczepu komórek macierzystych krwi).

Poprzednie otrzymanie terapii CAR-T. Wywiad ostrej/przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub pacjenci wymagający terapii immunosupresyjnej z powodu GVHD.

Aktywne autoimmunologiczne lub zapalne choroby neurologiczne (np. zespół Guillaina-Barrégo (GBS), stwardnienie zanikowe boczne (ALS)) oraz klinicznie istotne aktywne choroby naczyniowo-mózgowe (np. obrzęk mózgu, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)).

Obecność nagłych stanów nowotworowych (np. ucisk rdzenia kręgowego, niedrożność jelit, leukostaza, zespół lizy guza itp.) wymagających pilnego leczenia podczas badania przesiewowego lub przed infuzją.

Niekontrolowane zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub inne wymagające leczenia antybiotykami.

Stosowanie krótko działających cytokin krwiotwórczych wpływających na morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia przed planowanym pobraniem krwi do wytworzenia CAR-T lub stosowanie długo działających cytokin krwiotwórczych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, i według oceny badacza mających wpływ na wytwarzanie komórek.

Otrzymanie kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed planowanym pobraniem krwi do wytworzenia CAR-T podczas badania przesiewowego, i według oceny badacza mających wpływ na wytwarzanie komórek:a) Kortykosteroidy: Osoby otrzymujące systemową terapię steroidową w ciągu 2 tygodni przed planowanym pobraniem krwi do wytworzenia CAR-T podczas badania przesiewowego i według oceny badacza wymagające długotrwałej systemowej terapii steroidowej podczas leczenia (z wyjątkiem stosowania wziewnego lub miejscowego); oraz osoby otrzymujące systemową terapię steroidową w ciągu 72 godzin przed infuzją komórek (z wyjątkiem stosowania wziewnego lub miejscowego).b) Leki immunosupresyjne: Osoby otrzymujące terapię immunosupresyjną w ciągu 2 tygodni przed planowanym pobraniem krwi do wytworzenia CAR-T podczas badania przesiewowego.

Duże zabiegi chirurgiczne (z wyjątkiem diagnostycznej chirurgii i biopsji) w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją lub planowane duże zabiegi chirurgiczne w okresie badania, lub rany chirurgiczne nie w pełni zagojone przed włączeniem do badania.

Szczepienie (atenuowanymi) żywymi szczepionkami wirusowymi w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.

Obecność ciężkiej choroby psychicznej. Wywiad alkoholizmu lub nadużywania narkotyków. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz uczestniczki planujące ciążę w ciągu 2 lat po infuzji komórek lub uczestnicy, których partnerki planują ciążę w ciągu 2 lat po ich infuzji komórek.

Uczestnicy z przeciwwskazaniami do jakichkolwiek procedur badania lub innymi schorzeniami medycznymi, które mogą narażać ich na niedopuszczalne ryzyko, według oceny badacza i/lub zgodnie ze standardami klinicznymi.