Безопасность и эффективность CLL1 CAR-T с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• Пациенты или их законные представители понимают и добровольно подписывают форму информированного согласия, и ожидается, что они будут выполнять последующие обследования и лечение в соответствии с требованиями протокола исследования.

Возраст от 18 до 75 лет (включительно), пол не ограничен. Подтвержденный диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), с предшествующим получением как минимум одного курса системной химиотерапии, и оценка эффективности, показывающая рецидив/рефрактерное заболевание.

Проточная цитометрия исследования костного мозга или иммуногистохимия опухолевой патологии при скрининге подтверждают положительную экспрессию мишени CLL1.

Пациенты восстановились от токсичности предыдущих методов лечения, т.е. степень токсичности по CTCAE < 2 (если только отклонение не связано с опухолью или, по мнению исследователя, находится в стабильном состоянии с незначительным влиянием на безопасность или эффективность).

Показатель общего состояния по шкале ECOG 0-2 и ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев. Достаточная функция органов:а) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхний предел нормы (ВПН)б) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВПНв) Общий билирубин ≤ 1.5 × ВПНг) Сывороточный креатинин ≤ 1.5 × ВПН, или клиренс креатинина ≥ 60 мл/минд) Гемоглобин ≥ 60 г/л или поддерживается на этом уровне после переливания кровие) Насыщение кислородом в помещении ≥ 92%ж) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% Способность установить венозный доступ, необходимый для афереза, без противопоказаний к лейкаферезу.

Критерии исключения:

• Анамнез других злокачественных новообразований в течение 3 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного рака шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локально пролеченного рака простаты после радикального лечения и протокового рака in situ после радикального лечения.

Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема, синдрома POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или первичного AL-амилоидоза при скрининге.

Положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или положительный результат на антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с титром ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела обнаружения исследовательского учреждения; положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с положительной РНК HCV в периферической крови; положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); количественный тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) выше нижнего предела обнаружения исследовательского учреждения; положительный результат на антитела к бледной трепонеме; количественный тест на ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) выше нижнего предела обнаружения исследовательского учреждения.

Анамнез тяжелых аллергических реакций [тяжелая аллергическая реакция определяется как аллергическая реакция 2 степени или выше, с любым из следующих клинических проявлений: обструкция дыхательных путей (насморк, кашель, хрипы, одышка), тахикардия, гипотензия, аритмия, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), недержание, отек гортани, бронхоспазм, цианоз, шок, остановка дыхания или сердца] или известная гиперчувствительность к любым активным ингредиентам, вспомогательным веществам исследуемых препаратов (включая режим лимфодеплеции), мышиным продуктам или гетерологичным белкам.

Анамнез тяжелых сердечных заболеваний, включая, но не ограничиваясь: тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия, обширный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение ≤ 6 месяцев до скрининга, анамнез необъяснимых обмороков, не связанных с вазовагальной реакцией или обезвоживанием, анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии, рефрактерная гипертензия (рефрактерная гипертензия определяется как: несмотря на изменение образа жизни, артериальное давление остается неконтролируемым после >1 месяца лечения ≥3 антигипертензивными препаратами (включая диуретики) в разумных и переносимых максимальных дозах, или требуется ≥4 антигипертензивных препарата для эффективного контроля артериального давления).

Нестабильное системное заболевание, по оценке исследователя: включая, но не ограничиваясь, тяжелыми заболеваниями печени, почек или метаболическими заболеваниями, требующими медикаментозного лечения.

Предыдущая трансплантация органов или планируемая трансплантация органов (кроме трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Предыдущее получение терапии CAR-T. Анамнез острой/хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 6 месяцев до скрининга, или пациенты, требующие иммуносупрессивной терапии по поводу РТПХ.

Активные аутоиммунные или воспалительные неврологические заболевания (например, синдром Гийена-Барре (СГБ), боковой амиотрофический склероз (БАС)) и клинически значимые активные цереброваскулярные заболевания (например, отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)).

Наличие онкологических неотложных состояний (например, компрессия спинного мозга, кишечная непроходимость, лейкостаз, синдром лизиса опухоли и т.д.), требующих срочного лечения при скрининге или перед инфузией.

Неконтролируемые бактериальные, грибковые, вирусные или другие инфекции, требующие лечения антибиотиками.

Использование короткодействующих гемопоэтических цитокинов, влияющих на показатели крови, в течение 1 недели до запланированного забора крови для производства CAR-T, или использование длительнодействующих гемопоэтических цитокинов в течение 2 недель до скрининга, и, по оценке исследователя, оказывающих влияние на производство клеток.

Получение кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов в течение 2 недель до запланированного забора крови для производства CAR-T при скрининге, и, по оценке исследователя, оказывающих влияние на производство клеток:а) Кортикостероиды: Субъекты, получающие системную стероидную терапию в течение 2 недель до запланированного забора крови для производства CAR-T при скрининге и, по оценке исследователя, требующие длительной системной стероидной терапии во время лечения (кроме ингаляционного или местного применения); и субъекты, получающие системную стероидную терапию в течение 72 часов перед инфузией клеток (кроме ингаляционного или местного применения).б) Иммуносупрессанты: Субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию в течение 2 недель до запланированного забора крови для производства CAR-T при скрининге.

Крупные хирургические вмешательства (кроме диагностической хирургии и биопсии) в течение 4 недель до лимфодеплеции или запланированное крупное хирургическое вмешательство в течение периода исследования, или хирургические раны, не полностью зажившие до включения в исследование.

Вакцинация (аттенуированными) живыми вирусными вакцинами в течение 4 недель до скрининга.

Наличие тяжелого психического заболевания. Анамнез алкоголизма или злоупотребления наркотиками. Беременные или кормящие женщины, и женщины-субъекты, планирующие беременность в течение 2 лет после инфузии клеток, или мужчины-субъекты, партнерши которых планируют беременность в течение 2 лет после их инфузии клеток.

Субъекты с противопоказаниями к любым процедурам исследования или другими медицинскими состояниями, которые могут подвергнуть их неприемлемым рискам, по оценке исследователя и/или в соответствии с клиническими стандартами.