Sicherheit und Wirksamkeit von CLL1 CAR-T gefolgt von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter verstehen und unterzeichnen freiwillig die Einwilligungserklärung und werden voraussichtlich die nach Studienprotokoll erforderlichen Folgeuntersuchungen und Behandlungen abschließen.

Alter zwischen 18-75 Jahren (einschließlich), Geschlecht nicht eingeschränkt. Bestätigte Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) mit vorherigem Erhalt mindestens eines Zyklus systemischer Chemotherapie und Wirksamkeitsbewertung, die ein Rezidiv/refraktäre Erkrankung zeigt.

Durchflusszytometrie der Knochenmarkuntersuchung oder Immunhistochemie der Tumorpathologie beim Screening bestätigt positive Expression des CLL1-Ziels.

Patienten haben sich von der Toxizität vorheriger Behandlungen erholt, d.h. CTCAE-Toxizitätsgrad < 2 (es sei denn, die Abnormalität ist tumorbezogen oder wird vom Prüfer als stabil beurteilt mit geringer Auswirkung auf Sicherheit oder Wirksamkeit).

ECOG-Leistungsstatus-Score 0-2 und erwartete Überlebenszeit > 3 Monate. Ausreichende Organfunktion: a) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN) b) Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN c) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN d) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min e) Hämoglobin ≥ 60 g/l oder auf diesem Niveau nach Bluttransfusion gehalten f) Raumluftsauerstoffsättigung ≥ 92% g) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% Fähigkeit, für Apherese erforderlichen venösen Zugang zu etablieren, ohne Kontraindikationen für Leukapherese.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese anderer Malignome innerhalb von 3 Jahren vor Screening, außer adäquat behandelten Zervixkarzinomen in situ, papillären Schilddrüsenkarzinomen, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, lokal behandelten Prostatakarzinomen nach radikaler Behandlung und duktalen Karzinomen in situ nach radikaler Behandlung.

Diagnose von Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder primärer AL-Amyloidose beim Screening.

Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA-Titer im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze der Forschungseinrichtung; positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit positivem HCV-RNA im peripheren Blut; positiv für Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper; Zytomegalievirus (CMV)-DNA-Quantitätstest über der unteren Nachweisgrenze der Forschungseinrichtung; positiv für Treponema-pallidum-Antikörper; Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA-Quantitätstest über der unteren Nachweisgrenze der Forschungseinrichtung.

Anamnese schwerer allergischer Reaktionen [schwere allergische Reaktion definiert als Grad-2- oder höhere allergische Reaktion mit einer der folgenden klinischen Manifestationen: Atemwegsobstruktion (laufende Nase, Husten, Keuchen, Dyspnoe), Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmie, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Inkontinenz, Larynxödem, Bronchospasmus, Zyanose, Schock, respiratorischer oder kardialer Arrest] oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoffen, Hilfsstoffen der Studienmedikamente (einschließlich Lymphodepletionsregime), murinen Produkten oder heterologen Proteinen.

Anamnese schwerer Herzerkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmien, instabile Angina pectoris, großer Myokardinfarkt, New-York-Heart-Association-Klasse-III- oder -IV-Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder koronare Bypass-Operation (CABG) innerhalb ≤ 6 Monaten vor Screening, Anamnese ungeklärter Synkope nicht aufgrund vasovagaler Reaktion oder Dehydratation, Anamnese schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie, therapierefraktäre Hypertonie (therapierefraktäre Hypertonie definiert als: trotz Lebensstiländerungen bleibt Blutdruck nach >1 Monat Behandlung mit ≥3 Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) in angemessenen und tolerierbaren Maximaldosen unkontrolliert oder erfordert ≥4 Antihypertensiva zur effektiven Blutdruckkontrolle).

Instabile systemische Erkrankung laut Prüferbeurteilung: einschließlich aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die medizinische Behandlung erfordern.

Vorherige Organtransplantation oder geplante Organtransplantation (außer hämatopoetischer Stammzelltransplantation).

Vorheriger Erhalt von CAR-T-Therapie. Anamnese akuter/chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) innerhalb von 6 Monaten vor Screening oder Patienten, die immunsuppressive Therapie für GVHD benötigen.

Aktive autoimmune oder entzündliche neurologische Erkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom (GBS), amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) und klinisch signifikante aktive zerebrovaskuläre Erkrankungen (z.B. Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)).

Vorliegen von Tumor-Notfällen (z.B. Rückenmarkkompression, Darmverschluss, Leukostase, Tumorlysesyndrom etc.), die dringende Behandlung beim Screening oder vor Infusion erfordern.

Unkontrollierte bakterielle, pilzliche, virale oder andere Infektionen, die Antibiotikabehandlung erfordern.

Verwendung kurz wirksamer hämatopoetischer Zytokine, die Blutbildwerte beeinflussen, innerhalb von 1 Woche vor geplanter Blutentnahme für CAR-T-Herstellung oder Verwendung langwirksamer hämatopoetischer Zytokine innerhalb von 2 Wochen vor Screening und laut Prüferbeurteilung mit Auswirkung auf Zellherstellung.

Erhalt von Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor geplanter Blutentnahme für CAR-T-Herstellung beim Screening und laut Prüferbeurteilung mit Auswirkung auf Zellherstellung: a) Kortikosteroide: Probanden, die systemische Steroidtherapie innerhalb von 2 Wochen vor geplanter Blutentnahme für CAR-T-Herstellung beim Screening erhalten und laut Prüferbeurteilung während Behandlung langfristige systemische Steroidtherapie benötigen (außer inhalativer oder topischer Anwendung); und Probanden, die systemische Steroidtherapie innerhalb von 72 Stunden vor Zellinfusion erhalten (außer inhalativer oder topischer Anwendung). b) Immunsuppressiva: Probanden, die immunsuppressive Therapie innerhalb von 2 Wochen vor geplanter Blutentnahme für CAR-T-Herstellung beim Screening erhalten.

Größere chirurgische Eingriffe (außer diagnostischer Chirurgie und Biopsie) innerhalb von 4 Wochen vor Lymphodepletion oder geplante größere Operation während Studienzeitraum, oder chirurgische Wunden nicht vollständig verheilt vor Einschluss.

Impfung mit (attenuierten) Lebendvirusimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Screening.

Vorliegen schwerer psychischer Erkrankungen. Anamnese von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch. Schwangere oder stillende Frauen und weibliche Probanden mit Schwangerschaftsplanung innerhalb von 2 Jahren nach Zellinfusion oder männliche Probanden, deren Partnerinnen Schwangerschaft innerhalb von 2 Jahren nach deren Zellinfusion planen.

Probanden mit Kontraindikationen für Studienverfahren oder andere medizinische Zustände, die sie unannehmbaren Risiken aussetzen könnten, laut Prüferbeurteilung und/oder nach klinischen Standards.