Sicurezza ed Efficacia di CLL1 CAR-T seguita da Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche nel Trattamento della Leucemia Mieloide Acuta Recidivante/Refrattaria

Criteri di inclusione:

• I pazienti o i loro tutori comprendono e firmano volontariamente il modulo di consenso informato, e si prevede che completino gli esami di follow-up e i trattamenti come richiesto dal protocollo di studio.

Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), sesso non limitato. Diagnosi confermata di leucemia mieloide acuta (AML), con precedente ricezione di almeno un ciclo di chemioterapia sistemica, e valutazione dell'efficacia che mostra malattia recidivante/refrattaria.

La citometria a flusso dell'esame del midollo osseo o l'immunoistochimica della patologia tumorale allo screening confermano l'espressione positiva del target CLL1.

I pazienti si sono ripresi dalla tossicità dei trattamenti precedenti, cioè grado di tossicità CTCAE < 2 (a meno che l'anomalia non sia correlata al tumore o giudicata dallo sperimentatore in uno stato stabile con scarso impatto sulla sicurezza o efficacia).

Punteggio dello stato di performance ECOG 0-2 e tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi. Funzione d'organo adeguata:a) Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore del normale (ULN)b) Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULNc) Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULNd) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 60 mL/mine) Emoglobina ≥ 60 g/L o mantenuta a questo livello dopo trasfusione sanguignaf) Saturazione di ossigeno in ambiente chiuso ≥ 92%g) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% Capacità di stabilire l'accesso venoso richiesto per l'aferesi, senza controindicazioni alla leucoaferesi.

Criteri di esclusione:

• Storia di altri tumori maligni entro 3 anni prima dello screening, eccetto carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma papillare della tiroide, carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma prostatico localmente trattato dopo trattamento radicale, e carcinoma duttale in situ dopo trattamento radicale.

Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenström, sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee), o amiloidosi AL primaria allo screening.

Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o positivo per l'anticorpo del core dell'epatite B (HBcAb) con titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento dell'istituto di ricerca; positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con HCV-RNA positivo nel sangue periferico; positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); test quantitativo del DNA del citomegalovirus (CMV) superiore al limite inferiore di rilevamento dell'istituto di ricerca; positivo per l'anticorpo del Treponema pallidum; test quantitativo del DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) superiore al limite inferiore di rilevamento dell'istituto di ricerca.

Storia di reazioni allergiche gravi [la reazione allergica grave è definita come reazione allergica di grado 2 o superiore, con una delle seguenti manifestazioni cliniche: ostruzione delle vie aeree (rinorrea, tosse, respiro sibilante, dispnea), tachicardia, ipotensione, aritmia, sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), incontinenza, edema laringeo, broncospasmo, cianosi, shock, arresto respiratorio o cardiaco] o ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente attivo, eccipienti dei farmaci dello studio (incluso il regime di linfodeplezione), prodotti murini, o proteine eterologhe.

Storia di malattia cardiaca grave, inclusa ma non limitata a aritmia grave, angina instabile, infarto miocardico esteso, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico o bypass aorto-coronarico (CABG) entro ≤ 6 mesi prima dello screening, storia di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione, storia di cardiomiopatia non ischemica grave, ipertensione refrattaria (l'ipertensione refrattaria è definita come: nonostante modifiche dello stile di vita, la pressione sanguigna rimane incontrollata dopo >1 mese di trattamento con ≥3 farmaci antipertensivi (inclusi diuretici) a dosi massime ragionevoli e tollerabili, o richiede ≥4 farmaci antipertensivi per controllare efficacemente la pressione sanguigna).

Malattia sistemica instabile come giudicato dallo sperimentatore: includendo ma non limitata a malattie epatiche, renali o metaboliche gravi che richiedono trattamento medico.

Precedente trapianto d'organo o trapianto d'organo pianificato (eccetto trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Precedente ricezione di terapia CAR-T. Storia di malattia acuta/cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) entro 6 mesi prima dello screening, o pazienti che richiedono terapia immunosoppressiva per GVHD.

Malattie neurologiche autoimmuni o infiammatorie attive (ad es., sindrome di Guillain-Barré (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)) e malattie cerebrovascolari attive clinicamente significative (ad es., edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)).

Presenza di emergenze tumorali (ad es., compressione del midollo spinale, occlusione intestinale, leucostasi, sindrome da lisi tumorale, ecc.) che richiedono trattamento urgente allo screening o prima dell'infusione.

Infezioni batteriche, fungine, virali o altre non controllate che richiedono trattamento antibiotico.

Uso di citochine ematopoietiche a breve durata d'azione che influenzano gli emocromi entro 1 settimana prima del prelievo di sangue pianificato per la produzione di CAR-T, o uso di citochine ematopoietiche a lunga durata d'azione entro 2 settimane prima dello screening, e giudicate dallo sperimentatore con impatto sulla produzione cellulare.

Ricezione di corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi entro 2 settimane prima del prelievo di sangue pianificato per la produzione di CAR-T allo screening, e giudicati dallo sperimentatore con impatto sulla produzione cellulare:a) Corticosteroidi: Soggetti che ricevono terapia steroidea sistemica entro 2 settimane prima del prelievo di sangue pianificato per la produzione di CAR-T allo screening e giudicati dallo sperimentatore che richiedono terapia steroidea sistemica a lungo termine durante il trattamento (eccetto uso inalato o topico); e soggetti che ricevono terapia steroidea sistemica entro 72 ore prima dell'infusione cellulare (eccetto uso inalato o topico).b) Immunosoppressori: Soggetti che ricevono terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima del prelievo di sangue pianificato per la produzione di CAR-T allo screening.

Procedure chirurgiche maggiori (eccetto chirurgia diagnostica e biopsia) entro 4 settimane prima della linfodeplezione o chirurgia maggiore pianificata durante il periodo di studio, o ferite chirurgiche non completamente guarite prima dell'arruolamento.

Vaccinazione con vaccini virali vivi (attenuati) entro 4 settimane prima dello screening.

Presenza di grave malattia mentale. Storia di alcolismo o abuso di droghe. Donne in gravidanza o in allattamento, e soggetti di sesso femminile che pianificano una gravidanza entro 2 anni dopo l'infusione cellulare o soggetti di sesso maschile i cui partner pianificano una gravidanza entro 2 anni dopo la loro infusione cellulare.

Soggetti con controindicazioni a qualsiasi procedura di studio o altre condizioni mediche che possono esporli a rischi inaccettabili, come giudicato dallo sperimentatore e/o secondo standard clinici.