Sikkerhed og effektivitet af CLL1 CAR-T efterfulgt af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation i behandlingen af recidiv/refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter eller deres værger forstår og underskriver frivilligt informeret samtykkeformularen og forventes at gennemføre de opfølgende undersøgelser og behandlinger som krævet af studieprotokollen.

Alder mellem 18-75 år (inklusive), køn ikke begrænset. Bekræftet diagnose af akut myeloid leukæmi (AML), med tidligere modtagelse af mindst ét kredsløb af systemisk kemoterapi, og effektvurdering viser tilbagefald/refraktær sygdom.

Flowcytometri af knoglemarvsundersøgelse eller immunhistokemi af tumorpatologi ved screening bekræfter positiv ekspression af CLL1-målet.

Patienter er kommet sig efter toksiciteten af tidligere behandlinger, dvs. CTCAE toksicitetsgrad < 2 (medmindre abnormaliteten er tumorrelateret eller vurderet af undersøgeren at være i en stabil tilstand med ringe indvirkning på sikkerhed eller effekt).

ECOG performance status score 0-2 og forventet overlevelsetid > 3 måneder. Tilstrækkelig organdysfunktion:a) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre grænse for normal (ULN)b) Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULNc) Total bilirubin ≤ 1,5 × ULNd) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 60 mL/mine) Hæmoglobin ≥ 60 g/L eller opretholdt på dette niveau efter blodtransfusionf) Indendørs iltmætning ≥ 92%g) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% I stand til at etablere veneadgang nødvendig for afærese, uden kontraindikationer for leukafærese.

Eksklusionskriterier:

• Historie af andre maligniteter inden for 3 år før screening, undtagen adækvat behandlet cervixcarcinoma in situ, papillær thyroidea-carcinom, basalcelle- eller pladecellehudcarcinom, lokalbehandlet prostatacancer efter radikal behandling, og duktalt carcinoma in situ efter radikal behandling.

Diagnose af Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), eller primær AL-amyloidose ved screening.

Positiv for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), eller positiv for hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) med HBV-DNA-titer i perifert blod over detektionsgrænsen for forskningsinstitutionen; positiv for hepatitis C-virus (HCV)-antistof med positiv HCV-RNA i perifert blod; positiv for humant immundefektvirus (HIV)-antistof; cytomegalovirus (CMV) DNA-kvantitativ test over detektionsgrænsen for forskningsinstitutionen; positiv for Treponema pallidum-antistof; Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-kvantitativ test over detektionsgrænsen for forskningsinstitutionen.

Historie af svære allergiske reaktioner [svær allergisk reaktion defineres som grad 2 eller højere allergisk reaktion, med en af følgende kliniske manifestationer: luftvejsobstruktion (løbende næse, hoste, hvæsen, åndenød), takykardi, hypotension, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning), inkontinens, larynxødem, bronkospasme, cyanose, shock, respiratorisk eller kardiel arrest] eller kendt overfølsomhed over for ethvert aktivt indholdsstof, hjælpestoffer i undersøgelseslægemidlerne (inklusive lymfodepletionsregime), murine produkter, eller heterologe proteiner.

Historie af svær hjertesygdom, inklusive men ikke begrænset til svær arytmi, ustabil angina pectoris, stor myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt eller koronar bypass-operation (CABG) inden for ≤ 6 måneder før screening, historie af uforklarlig syncope ikke på grund af vasovagal reaktion eller dehydrering, historie af svær ikke-iskæmisk kardiomyopati, refraktær hypertension (refraktær hypertension defineres som: på trods af livsstilsændringer forbliver blodtryk ukontrolleret efter >1 måneds behandling med ≥3 antihypertensiva (inklusive diuretika) ved rimelige og tolererbare maksimumsdoser, eller kræver ≥4 antihypertensiva for effektivt at kontrollere blodtryk).

Ustabil systemisk sygdom som vurderet af undersøgeren: inklusive men ikke begrænset til svær lever-, nyre- eller metabolisk sygdom, der kræver medicinsk behandling.

Tidligere organtransplantation eller planlagt organtransplantation (undtagen hæmatopoietisk stamcelletransplantation).

Tidligere modtagelse af CAR-T-terapi. Historie af akut/kronisk graft-versus-host sygdom (GVHD) inden for 6 måneder før screening, eller patienter, der kræver immunsuppressiv terapi for GVHD.

Aktiv autoimmun eller inflammatorisk neurologisk sygdom (f.eks. Guillain-Barré-syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikant aktiv cerebrovaskulær sygdom (f.eks. cerebral ødem, posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)).

Tilstedeværelse af tumornødsituationer (f.eks. rygmarvskompression, tarmobstruktion, leukostase, tumorlyse-syndrom, etc.), der kræver akut behandling ved screening eller før infusion.

Ukontrolleret bakteriell, svampe-, viral eller anden infektion, der kræver antibiotikabehandling.

Brug af kortvirkende hæmatopoietiske cytokiner, der påvirker blodtællinger, inden for 1 uge før planlagt blodprøvetagning til CAR-T-fremstilling, eller brug af langvirkende hæmatopoietiske cytokiner inden for 2 uger før screening, og vurderet af undersøgeren at have indvirkning på cellefremstilling.

Modtagelse af kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler inden for 2 uger før planlagt blodprøvetagning til CAR-T-fremstilling ved screening, og vurderet af undersøgeren at have indvirkning på cellefremstilling:a) Kortikosteroider: Deltagere, der modtager systemisk steroidbehandling inden for 2 uger før planlagt blodprøvetagning til CAR-T-fremstilling ved screening og vurderet af undersøgeren at kræve langvarig systemisk steroidbehandling under behandlingen (undtagen inhaleret eller topisk brug); og deltagere, der modtager systemisk steroidbehandling inden for 72 timer før celleinfusion (undtagen inhaleret eller topisk brug).b) Immunsuppressiva: Deltagere, der modtager immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før planlagt blodprøvetagning til CAR-T-fremstilling ved screening.

Store kirurgiske indgreb (undtagen diagnostisk kirurgi og biopsi) inden for 4 uger før lymfodepletion eller planlagt større kirurgi under studieperioden, eller kirurgiske sår ikke fuldt helede før inddeling.

Vaccination med (svækket) levende virusvacciner inden for 4 uger før screening.

Tilstedeværelse af svær psykisk sygdom. Historie af alkoholmisbrug eller stofmisbrug. Gravide eller ammende kvinder, og kvindelige deltagere, der planlægger graviditet inden for 2 år efter celleinfusion, eller mandlige deltagere, hvis partnere planlægger graviditet inden for 2 år efter deres celleinfusion.

Deltagere med kontraindikationer mod nogen studieprocedure eller andre medicinske tilstande, der kan udsætte dem for uacceptable risici, som vurderet af undersøgeren og/eller ifølge kliniske standarder.