Sikkerhet og effekt av CLL1 CAR-T etterfulgt av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i behandlingen av tilbakevendende/refraktær akutt myelogen leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter eller deres foresatte forstår og signerer frivillig informert samtykke, og forventes å fullføre oppfølgingsundersøkelser og behandlinger i henhold til studiens protokoll.

Alder mellom 18–75 år (inklusive), kjønn ikke begrenset. Bekreftet diagnose av akutt myelogen leukemi (AML), med tidligere mottak av minst én runde systemisk kjemoterapi, og effektvurdering som viser tilbakefall/refraktær sykdom.

Strømningscytometri av benmargsundersøkelse eller immunhistokjemi av tumorpatologi ved screening bekrefter positiv ekspresjon av CLL1-målet.

Pasienter har kommet seg fra toksisiteten av tidligere behandlinger, dvs. CTCAE-toksisitetsgrad < 2 (med mindre unormaliteten er tumorrelatert eller vurdert av forskeren å være i stabil tilstand med liten påvirkning på sikkerhet eller effekt).

ECOG prestasjonsstatus score 0–2 og forventet overlevelse > 3 måneder. Tilstrekkelig organfunksjon:a) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN)b) Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULNc) Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULNd) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklering ≥ 60 mL/min.e) Hemoglobin ≥ 60 g/L eller opprettholdt på dette nivået etter blodoverføringf) Inne oksygenmetning ≥ 92 %g) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % I stand til å etablere venetilgang nødvendig for aferese, uten kontraindikasjoner for leukoferese.

Eksklusjonskriterier:

• Historie av andre maligniteter innen 3 år før screening, unntatt adekvat behandlet cervixcarcinoma in situ, papillært thyreoideacarcinom, basalcelle- eller planocellulært hudcarcinom, lokalt behandlet prostatakreft etter radikal behandling, og duktalt carcinoma in situ etter radikal behandling.

Diagnose av Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), eller primær AL-amyloidose ved screening.

Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med HBV-DNA-titer i perifert blod over nedre deteksjonsgrense for forskningsinstitusjonen; positiv for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff med positiv HCV-RNA i perifert blod; positiv for humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff; cytomegalovirus (CMV) DNA-kvantitativ test over nedre deteksjonsgrense for forskningsinstitusjonen; positiv for Treponema pallidum-antistoff; Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-kvantitativ test over nedre deteksjonsgrense for forskningsinstitusjonen.

Historie for alvorlige allergiske reaksjoner [alvorlig allergisk reaksjon definert som grad 2 eller høyere allergisk reaksjon, med en av følgende kliniske manifestasjoner: luftveiobstruksjon (rennende nese, hoste, piping, dyspné), takykardi, hypotensi, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast), inkontinens, larynxødem, bronkospasme, cyanose, sjokk, respiratorisk eller kardiell arrest] eller kjent overfølsomhet for noen aktive ingredienser, hjelpestoffer i studiemedikamentene (inkludert lymfodepleteringsregime), murine produkter, eller heterologe proteiner.

Historie for alvorlig hjertesykdom, inkludert men ikke begrenset til alvorlig arytmi, ustabil angina pectoris, stor myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, myokardieinfarkt eller koronar bypass-operasjon (CABG) innen ≤ 6 måneder før screening, historie for uforklarlig synkope ikke på grunn av vasovagal reaksjon eller dehydrering, historie for alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati, refraktær hypertensjon [refraktær hypertensjon definert som: til tross for livsstilsendringer, forblir blodtrykket ukontrollert etter >1 måneds behandling med ≥3 antihypertensiva (inkludert diuretika) ved rimelige og tolererbare maksimaldoser, eller krever ≥4 antihypertensiva for å effektivt kontrollere blodtrykket].

Ustabil systemisk sykdom som vurdert av forskeren: inkludert men ikke begrenset til alvorlig lever-, nyre- eller metabolsk sykdom som krever medisinsk behandling.

Tidligere organtransplantasjon eller planlagt organtransplantasjon (unntatt hematopoietisk stamcelletransplantasjon).

Tidligere mottak av CAR-T-terapi. Historie for akutt/kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) innen 6 måneder før screening, eller pasienter som krever immundempende terapi for GVHD.

Aktiv autoimmun eller inflammatorisk nevrologisk sykdom (f.eks. Guillain-Barré-syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikant aktiv cerebrovaskulær sykdom (f.eks. cerebralt ødem, posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES)).

Tilstedeværelse av tumorakutt situasjoner (f.eks. ryggmargskomprensjon, tarmobstruksjon, leukostase, tumorlyse-syndrom, etc.) som krever akutt behandling ved screening eller før infusjon.

Ukontrollert bakteriell, sopp-, viral eller annen infeksjon som krever antibiotikabehandling.

Bruk av kortvirkende hematopoietiske cytokiner som påvirker blodverdier innen 1 uke før planlagt blodprøvetaking for CAR-T-produksjon, eller bruk av langvirkende hematopoietiske cytokiner innen 2 uker før screening, og vurdert av forskeren til å ha innvirkning på celleproduksjon.

Mottak av kortikosteroider eller immundempende legemidler innen 2 uker før planlagt blodprøvetaking for CAR-T-produksjon ved screening, og vurdert av forskeren til å ha innvirkning på celleproduksjon:a) Kortikosteroider: Deltakere som mottar systemisk steroidterapi innen 2 uker før planlagt blodprøvetaking for CAR-T-produksjon ved screening og vurdert av forskeren til å kreve langvarig systemisk steroidterapi under behandling (unntatt inhalert eller topisk bruk); og deltakere som mottar systemisk steroidterapi innen 72 timer før celleinfusjon (unntatt inhalert eller topisk bruk).b) Immundempende midler: Deltakere som mottar immundempende terapi innen 2 uker før planlagt blodprøvetaking for CAR-T-produksjon ved screening.

Store kirurgiske inngrep (unntatt diagnostisk kirurgi og biopsi) innen 4 uker før lymfodepletering eller planlagt stor kirurgi under studieperioden, eller kirurgiske sår ikke fullstendig legget før inkludering.

Vaksinasjon med (attentuert) levende virusvaksiner innen 4 uker før screening.

Tilstedeværelse av alvorlig psykisk sykdom. Historie for alkoholisme eller rusmiddelmisbruk. Gravide eller ammende kvinner, og kvinnelige deltakere som planlegger graviditet innen 2 år etter celleinfusjon eller mannlige deltakere hvis partnere planlegger graviditet innen 2 år etter deres celleinfusjon.

Deltakere med kontraindikasjoner for noen studieprosedyrer eller andre medisinske tilstander som kan utsette dem for uakseptable risikovurderinger, som vurdert av forskeren og/eller i henhold til kliniske standarder.