Sécurité et efficacité du CAR-T CLL1 suivi d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde réfractaire/récidivante

Critères d'inclusion :

• Les patients ou leurs tuteurs comprennent et signent volontairement le formulaire de consentement éclairé, et sont censés effectuer les examens de suivi et les traitements requis par le protocole d'étude.

Âge entre 18 et 75 ans (inclus), sexe non restreint. Diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA), avec au moins un cycle de chimiothérapie systémique reçu antérieurement, et évaluation de l'efficacité montrant une maladie rechutante/réfractaire.

La cytométrie en flux de l'examen de la moelle osseuse ou l'immunohistochimie de la pathologie tumorale au dépistage confirme une expression positive de la cible CLL1.

Les patients se sont rétablis de la toxicité des traitements antérieurs, c'est-à-dire grade de toxicité CTCAE < 2 (sauf si l'anomalie est liée à la tumeur ou jugée par l'investigateur comme étant dans un état stable avec peu d'impact sur la sécurité ou l'efficacité).

Score de performance ECOG 0-2 et espérance de vie > 3 mois. Fonction organique adéquate : a) Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) b) Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN c) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN d) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min e) Hémoglobine ≥ 60 g/L ou maintenue à ce niveau après transfusion sanguine f) Saturation en oxygène en intérieur ≥ 92 % g) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % Capable d'établir un accès veineux requis pour l'aphérèse, sans contre-indications à la leucaphérèse.

Critères d'exclusion :

• Antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome cervical in situ adéquatement traité, du carcinome papillaire de la thyroïde, du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, du cancer de la prostate traité localement après traitement radical, et du carcinome canalaire in situ après traitement radical.

Diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées), ou amylose AL primaire au dépistage.

Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), ou positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec un titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique supérieur à la limite inférieure de détection de l'institution de recherche ; positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN-VHC positif dans le sang périphérique ; positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; test quantitatif d'ADN du cytomégalovirus (CMV) supérieur à la limite inférieure de détection de l'institution de recherche ; positif pour l'anticorps du Treponema pallidum ; test quantitatif d'ADN du virus d'Epstein-Barr (EBV) supérieur à la limite inférieure de détection de l'institution de recherche.

Antécédent de réactions allergiques sévères [une réaction allergique sévère est définie comme une réaction allergique de grade 2 ou supérieur, avec l'une des manifestations cliniques suivantes : obstruction des voies respiratoires (rhinorrhée, toux, respiration sifflante, dyspnée), tachycardie, hypotension, arythmie, symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements), incontinence, œdème laryngé, bronchospasme, cyanose, choc, arrêt respiratoire ou cardiaque] ou hypersensibilité connue à tout ingrédient actif, excipient des médicaments de l'étude (y compris le régime de lymphodéplétion), produits murins, ou protéines hétérologues.

Antécédent de maladie cardiaque sévère, incluant mais non limité à des arythmies sévères, angor instable, infarctus du myocarde important, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les ≤ 6 mois précédant le dépistage, antécédent de syncope inexpliquée non due à une réaction vasovagale ou à la déshydratation, antécédent de cardiomyopathie non ischémique sévère, hypertension réfractaire (l'hypertension réfractaire est définie comme : malgré des modifications du mode de vie, la pression artérielle reste non contrôlée après >1 mois de traitement avec ≥3 antihypertenseurs (incluant les diurétiques) à des doses maximales raisonnables et tolérables, ou nécessite ≥4 antihypertenseurs pour contrôler efficacement la pression artérielle).

Maladie systémique instable jugée par l'investigateur : incluant mais non limité à des maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères nécessitant un traitement médical.

Transplantation d'organe antérieure ou transplantation d'organe planifiée (sauf transplantation de cellules souches hématopoïétiques).

Traitement antérieur par thérapie CAR-T. Antécédent de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë/chronique dans les 6 mois précédant le dépistage, ou patients nécessitant un traitement immunosuppresseur pour la GVHD.

Maladies neurologiques auto-immunes ou inflammatoires actives (par exemple, syndrome de Guillain-Barré (SGB), sclérose latérale amyotrophique (SLA)) et maladies cérébrovasculaires actives cliniquement significatives (par exemple, œdème cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)).

Présence d'urgences tumorales (par exemple, compression médullaire, occlusion intestinale, leucostase, syndrome de lyse tumorale, etc.) nécessitant un traitement urgent au dépistage ou avant la perfusion.

Infections bactériennes, fongiques, virales ou autres non contrôlées nécessitant un traitement antibiotique.

Utilisation de cytokines hématopoïétiques à courte durée d'action affectant la numération sanguine dans la semaine précédant la collecte de sang prévue pour la fabrication de CAR-T, ou utilisation de cytokines hématopoïétiques à longue durée d'action dans les 2 semaines précédant le dépistage, et jugée par l'investigateur comme ayant un impact sur la fabrication cellulaire.

Réception de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la collecte de sang prévue pour la fabrication de CAR-T au dépistage, et jugée par l'investigateur comme ayant un impact sur la fabrication cellulaire : a) Corticostéroïdes : Sujets recevant un traitement par stéroïdes systémiques dans les 2 semaines précédant la collecte de sang prévue pour la fabrication de CAR-T au dépistage et jugés par l'investigateur comme nécessitant un traitement par stéroïdes systémiques à long terme pendant le traitement (sauf utilisation inhalée ou topique) ; et sujets recevant un traitement par stéroïdes systémiques dans les 72 heures avant la perfusion cellulaire (sauf utilisation inhalée ou topique). b) Immunosuppresseurs : Sujets recevant un traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant la collecte de sang prévue pour la fabrication de CAR-T au dépistage.

Interventions chirurgicales majeures (sauf chirurgie diagnostique et biopsie) dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion ou chirurgie majeure planifiée pendant la période d'étude, ou plaies chirurgicales non complètement guéries avant l'inclusion.

Vaccination avec des vaccins viraux vivants (atténués) dans les 4 semaines précédant le dépistage.

Présence d'une maladie mentale sévère. Antécédent d'alcoolisme ou de toxicomanie. Femmes enceintes ou allaitantes, et sujets féminins planifiant une grossesse dans les 2 ans après la perfusion cellulaire ou sujets masculins dont les partenaires planifient une grossesse dans les 2 ans après leur perfusion cellulaire.

Sujets présentant des contre-indications à toute procédure d'étude ou d'autres conditions médicales pouvant les exposer à des risques inacceptables, jugés par l'investigateur et/ou selon les normes cliniques.