Seguridad y Eficacia de CLL1 CAR-T Seguido de Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas en el Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda Recaída/Refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes o sus tutores comprenden y firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y se espera que completen los exámenes de seguimiento y tratamientos según lo requerido por el protocolo del estudio.

Edad entre 18 y 75 años (inclusive), sin restricción de género. Diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA), con al menos un curso previo de quimioterapia sistémica, y evaluación de eficacia que muestre enfermedad recidivante/refractaria.

La citometría de flujo del examen de médula ósea o la inmunohistoquímica de la patología tumoral en el cribado confirman expresión positiva del objetivo CLL1.

Los pacientes se han recuperado de la toxicidad de tratamientos previos, es decir, grado de toxicidad CTCAE < 2 (a menos que la anomalía esté relacionada con el tumor o sea juzgada por el investigador como en un estado estable con poco impacto en la seguridad o eficacia).

Puntuación del estado funcional ECOG 0-2 y tiempo de supervivencia esperado > 3 meses. Función orgánica adecuada:a) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (LSN)b) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSNc) Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSNd) Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/mine) Hemoglobina ≥ 60 g/L o mantenida en este nivel tras transfusión sanguíneaf) Saturación de oxígeno en interiores ≥ 92%g) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% Capacidad de establecer acceso venoso requerido para aféresis, sin contraindicaciones para la leucaféresis.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 3 años previos al cribado, excepto carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma basocelular o escamoso de piel, cáncer de próstata tratado localmente después de tratamiento radical, y carcinoma ductal in situ después de tratamiento radical.

Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios cutáneos), o amiloidosis AL primaria en el cribado.

Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), o positivo para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBcAb) con título de ADN de VHB en sangre periférica por encima del límite inferior de detección de la institución de investigación; positivo para anticuerpo del virus de hepatitis C (VHC) con VHC-ARN positivo en sangre periférica; positivo para anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH); prueba cuantitativa de ADN de citomegalovirus (CMV) por encima del límite inferior de detección de la institución de investigación; positivo para anticuerpo de Treponema pallidum; prueba cuantitativa de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) por encima del límite inferior de detección de la institución de investigación.

Antecedentes de reacciones alérgicas graves [reacción alérgica grave se define como reacción alérgica de grado 2 o superior, con cualquiera de las siguientes manifestaciones clínicas: obstrucción de vías respiratorias (rinorrea, tos, sibilancias, disnea), taquicardia, hipotensión, arritmia, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), incontinencia, edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis, shock, paro respiratorio o cardíaco] o hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente activo, excipientes de los fármacos del estudio (incluyendo el régimen de linfodepleción), productos murinos, o proteínas heterólogas.

Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, incluyendo pero no limitado a arritmias graves, angina inestable, infarto de miocardio extenso, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, infarto de miocardio o cirugía de revascularización coronaria (CABG) dentro de ≤ 6 meses previos al cribado, antecedentes de síncope inexplicable no debido a reacción vasovagal o deshidratación, antecedentes de miocardiopatía grave no isquémica, hipertensión refractaria (hipertensión refractaria se define como: a pesar de modificaciones en el estilo de vida, la presión arterial permanece incontrolada después de >1 mes de tratamiento con ≥3 fármacos antihipertensivos (incluyendo diuréticos) en dosis máximas razonables y tolerables, o requiere ≥4 fármacos antihipertensivos para controlar eficazmente la presión arterial).

Enfermedad sistémica inestable según criterio del investigador: incluyendo pero no limitado a enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieran tratamiento médico.

Trasplante de órganos previo o planificado (excepto trasplante de células madre hematopoyéticas).

Tratamiento previo con terapia CAR-T. Antecedentes de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica dentro de los 6 meses previos al cribado, o pacientes que requieran terapia inmunosupresora para EICH.

Enfermedades neurológicas autoinmunes o inflamatorias activas (ej., síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerosis lateral amiotrófica (ELA)) y enfermedades cerebrovasculares activas clínicamente significativas (ej., edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)).

Presencia de emergencias tumorales (ej., compresión medular, obstrucción intestinal, leucostasis, síndrome de lisis tumoral, etc.) que requieran tratamiento urgente en el cribado o antes de la infusión.

Infecciones bacterianas, fúngicas, virales u otras no controladas que requieran tratamiento antibiótico.

Uso de citocinas hematopoyéticas de acción corta que afecten los recuentos sanguíneos dentro de 1 semana antes de la extracción de sangre planificada para la fabricación de CAR-T, o uso de citocinas hematopoyéticas de acción prolongada dentro de 2 semanas antes del cribado, y juzgado por el investigador como con impacto en la fabricación celular.

Recepción de corticosteroides o fármacos inmunosupresores dentro de 2 semanas antes de la extracción de sangre planificada para la fabricación de CAR-T en el cribado, y juzgado por el investigador como con impacto en la fabricación celular:a) Corticosteroides: Sujetos que reciben terapia sistémica con esteroides dentro de 2 semanas antes de la extracción de sangre planificada para la fabricación de CAR-T en el cribado y juzgados por el investigador como que requieren terapia sistémica prolongada con esteroides durante el tratamiento (excepto uso inhalado o tópico); y sujetos que reciben terapia sistémica con esteroides dentro de 72 horas antes de la infusión celular (excepto uso inhalado o tópico).b) Inmunosupresores: Sujetos que reciben terapia inmunosupresora dentro de 2 semanas antes de la extracción de sangre planificada para la fabricación de CAR-T en el cribado.

Procedimientos quirúrgicos mayores (excepto cirugía diagnóstica y biopsia) dentro de 4 semanas antes de la linfodepleción o cirugía mayor planificada durante el período de estudio, o heridas quirúrgicas no completamente curadas antes de la inclusión.

Vacunación con vacunas virales vivas (atenuadas) dentro de 4 semanas antes del cribado.

Presencia de enfermedad mental grave. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas. Mujeres embarazadas o lactantes, y sujetos femeninos que planeen embarazo dentro de 2 años después de la infusión celular o sujetos masculinos cuyas parejas planeen embarazo dentro de 2 años después de su infusión celular.

Sujetos con contraindicaciones para cualquier procedimiento del estudio u otras condiciones médicas que puedan exponerlos a riesgos inaceptables, según criterio del investigador y/o según estándares clínicos.