Segurança e Eficácia de CLL1 CAR-T seguido de Transplante Alogénico de Células Estaminais Hematopoiéticas no Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda Recorrente/Refratária

Critérios de Inclusão:

• Os doentes ou seus tutores compreendem e assinam voluntariamente o formulário de consentimento informado, e é expectável que completem os exames de acompanhamento e tratamentos conforme exigido pelo protocolo de estudo.

Idade entre 18-75 anos (inclusive), sexo não restrito. Diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA), com receção prévia de pelo menos um ciclo de quimioterapia sistémica, e avaliação de eficácia mostrando doença recidivante/refratária.

Citometria de fluxo do exame da medula óssea ou imuno-histoquímica da patologia tumoral no rastreio confirma expressão positiva do alvo CLL1.

Os doentes recuperaram da toxicidade dos tratamentos anteriores, ou seja, grau de toxicidade CTCAE < 2 (a menos que a anormalidade esteja relacionada com o tumor ou seja considerada pelo investigador como estando num estado estável com pouco impacto na segurança ou eficácia).

Pontuação do estado de desempenho ECOG 0-2 e tempo de sobrevivência esperado > 3 meses. Função orgânica adequada:a) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN)b) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSNc) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSNd) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/mine) Hemoglobina ≥ 60 g/L ou mantida neste nível após transfusão de sangref) Saturação de oxigénio em ambiente interior ≥ 92%g) Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 45% Capaz de estabelecer acesso venoso necessário para aférese, sem contraindicações para leucaférese.

Critérios de Exclusão:

• História de outras malignidades dentro de 3 anos antes do rastreio, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma papilar da tiroide, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro da próstata tratado localmente após tratamento radical, e carcinoma ductal in situ após tratamento radical.

Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), ou amiloidose AL primária no rastreio.

Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), ou positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com título de DNA do VHB no sangue periférico acima do limite inferior de deteção da instituição de investigação; positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) com RNA-VHC positivo no sangue periférico; positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); teste quantitativo de DNA do citomegalovírus (CMV) acima do limite inferior de deteção da instituição de investigação; positivo para anticorpo da Treponema pallidum; teste quantitativo de DNA do vírus Epstein-Barr (VEB) acima do limite inferior de deteção da instituição de investigação.

História de reações alérgicas graves [reação alérgica grave é definida como reação alérgica de grau 2 ou superior, com qualquer uma das seguintes manifestações clínicas: obstrução das vias aéreas (rinorreia, tosse, sibilos, dispneia), taquicardia, hipotensão, arritmia, sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos), incontinência, edema laríngeo, broncoespasmo, cianose, choque, paragem respiratória ou cardíaca] ou hipersensibilidade conhecida a quaisquer ingredientes ativos, excipientes dos medicamentos do estudo (incluindo regime de linfodepleção), produtos murinos ou proteínas heterólogas.

História de doença cardíaca grave, incluindo mas não limitada a arritmia grave, angina instável, enfarte do miocárdio extenso, insuficiência cardíaca classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque, enfarte do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) dentro de ≤ 6 meses antes do rastreio, história de síncope inexplicada não devido a reação vasovagal ou desidratação, história de cardiomiopatia não isquémica grave, hipertensão refratária (hipertensão refratária é definida como: apesar de modificações no estilo de vida, a pressão arterial permanece descontrolada após >1 mês de tratamento com ≥3 fármacos anti-hipertensores (incluindo diuréticos) em doses máximas razoáveis e toleráveis, ou requer ≥4 fármacos anti-hipertensores para controlar eficazmente a pressão arterial).

Doença sistémica instável, conforme julgado pelo investigador: incluindo mas não limitada a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem tratamento médico.

Transplante de órgão anterior ou planeamento de transplante de órgão (exceto transplante de células estaminais hematopoiéticas).

Receção anterior de terapia CAR-T. História de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda/crónica dentro de 6 meses antes do rastreio, ou doentes que requerem terapia imunossupressora para DECH.

Doenças neurológicas autoimunes ou inflamatórias ativas (ex., síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerose lateral amiotrófica (ELA)) e doenças cerebrovasculares ativas clinicamente significativas (ex., edema cerebral, síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR)).

Presença de emergências tumorais (ex., compressão medular, obstrução intestinal, leucostase, síndrome de lise tumoral, etc.) que requerem tratamento urgente no rastreio ou antes da infusão.

Infeções bacterianas, fúngicas, virais ou outras não controladas que requerem tratamento antibiótico.

Uso de citocinas hematopoiéticas de ação curta que afetam as contagens sanguíneas dentro de 1 semana antes da colheita de sangue planeada para fabrico de CAR-T, ou uso de citocinas hematopoiéticas de ação prolongada dentro de 2 semanas antes do rastreio, e considerado pelo investigador como tendo impacto na fabricação celular.

Receção de corticosteroides ou fármacos imunossupressores dentro de 2 semanas antes da colheita de sangue planeada para fabrico de CAR-T no rastreio, e considerado pelo investigador como tendo impacto na fabricação celular:a) Corticosteroides: Sujeitos recebendo terapia com esteroides sistémicos dentro de 2 semanas antes da colheita de sangue planeada para fabrico de CAR-T no rastreio e considerados pelo investigador como requerendo terapia com esteroides sistémicos de longa duração durante o tratamento (exceto uso inalado ou tópico); e sujeitos recebendo terapia com esteroides sistémicos dentro de 72 horas antes da infusão celular (exceto uso inalado ou tópico).b) Imunossupressores: Sujeitos recebendo terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da colheita de sangue planeada para fabrico de CAR-T no rastreio.

Procedimentos cirúrgicos maiores (exceto cirurgia diagnóstica e biópsia) dentro de 4 semanas antes da linfodepleção ou cirurgia maior planeada durante o período de estudo, ou feridas cirúrgicas não completamente cicatrizadas antes da inscrição.

Vacinação com vacinas virais vivas (atenuadas) dentro de 4 semanas antes do rastreio.

Presença de doença mental grave. História de alcoolismo ou abuso de drogas. Mulheres grávidas ou a amamentar, e sujeitos do sexo feminino que planeiam gravidez dentro de 2 anos após a infusão celular ou sujeitos do sexo masculino cujas parceiras planeiam gravidez dentro de 2 anos após a sua infusão celular.

Sujeitos com contraindicações para quaisquer procedimentos do estudo ou outras condições médicas que possam expô-los a riscos inaceitáveis, conforme julgado pelo investigador e/ou de acordo com padrões clínicos.