Bezpečnost a účinnost CLL1 CAR-T následované alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk při léčbě relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci rozumí a dobrovolně podepisují informovaný souhlas a očekává se, že dokončí následná vyšetření a léčby podle požadavků studie.

Věk mezi 18–75 lety (včetně), pohlaví není omezeno. Potvrzená diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) s předchozím podáním alespoň jednoho cyklu systémové chemoterapie a hodnocením účinnosti ukazujícím na relaps/refrakterní onemocnění.

Průtoková cytometrie vyšetření kostní dřeně nebo imunohistochemie nádorové patologie při screeningu potvrzuje pozitivní expresi cíle CLL1.

Pacienti se zotavili z toxicity předchozích léčeb, tj. stupeň toxicity CTCAE < 2 (pokud není abnormalita spojena s nádorem nebo není vyšetřovatelem posouzena jako ve stabilním stavu s malým vlivem na bezpečnost nebo účinnost).

Skóre výkonnostního stavu ECOG 0–2 a očekávaná doba přežití > 3 měsíce. Dostatečná funkce orgánů:a) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN)b) Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULNc) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULNd) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.e) Hemoglobin ≥ 60 g/l nebo udržován na této úrovni po transfuzi krvef) Vnitřní saturace kyslíkem ≥ 92 %g) Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % Schopnost založit žilní přístup potřebný pro aferézu, bez kontraindikací k leukaferezi.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit do 3 let před screeningem, kromě adekvátně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ, papilárního karcinomu štítné žlázy, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálně léčeného karcinomu prostaty po radikální léčbě a duktálního karcinomu in situ po radikální léčbě.

Diagnóza Waldenströmovy makroglobulinémie, POEMS syndromu (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo primární AL amyloidózy při screeningu.

Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), nebo pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem HBV DNA v periferní krvi nad dolní hranicí detekce výzkumné instituce; pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV-RNA v periferní krvi; pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); kvantitativní test DNA cytomegaloviru (CMV) nad dolní hranicí detekce výzkumné instituce; pozitivní na protilátku proti Treponema pallidum; kvantitativní test DNA Epstein-Barrově viru (EBV) nad dolní hranicí detekce výzkumné instituce.

Anamnéza závažných alergických reakcí [závažná alergická reakce je definována jako alergická reakce stupně 2 nebo vyšší, s kterýmkoli z následujících klinických projevů: obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, dušnost), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení), inkontinence, laryngeální edém, bronchospasmus, cyanóza, šok, zástava dýchání nebo srdce] nebo známá přecitlivělost na jakékoli účinné látky, pomocné látky studijních léků (včetně režimu lymfodeplece), myší produkty nebo heterologní bílkoviny.

Anamnéza závažného srdečního onemocnění, včetně, ale neomezující se na závažné arytmie, nestabilní anginu pectoris, rozsáhlý infarkt myokardu, srdeční selhání III. nebo IV. třídy podle Newyorské srdeční asociace, infarkt myokardu nebo koronární bypass (CABG) do ≤ 6 měsíců před screeningem, anamnéza nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální reakcí nebo dehydratací, anamnéza závažné neischemické kardiomyopatie, refrakterní hypertenze (refrakterní hypertenze je definována jako: navzdory úpravám životního stylu zůstává krevní tlak nekontrolovaný po >1 měsíci léčby ≥3 antihypertenzivy (včetně diuretik) v rozumných a tolerovatelných maximálních dávkách, nebo vyžaduje ≥4 antihypertenziva k účinné kontrole krevního tlaku).

Nestabilní systémové onemocnění podle posouzení vyšetřovatele: včetně, ale neomezující se na závažná jaterní, ledvinová nebo metabolická onemocnění vyžadující lékařskou léčbu.

Předchozí transplantace orgánů nebo plánovaná transplantace orgánů (kromě transplantace hematopoetických kmenových buněk).

Předchozí podání CAR-T terapie. Anamnéza akutní/chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) do 6 měsíců před screeningem, nebo pacienti vyžadující imunosupresivní léčbu pro GVHD.

Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá neurologická onemocnění (např. Guillain-Barrého syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významná aktivní cerebrovaskulární onemocnění (např. mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)).

Přítomnost nádorových urgentních stavů (např. komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom nádorové lýzy atd.) vyžadujících urgentní léčbu při screeningu nebo před infuzí.

Nekontrolované bakteriální, plísňové, virové nebo jiné infekce vyžadující antibiotickou léčbu.

Užívání krátkodobě působících hematopoetických cytokinů ovlivňujících krevní obraz do 1 týdne před plánovaným odběrem krve pro výrobu CAR-T, nebo užívání dlouhodobě působících hematopoetických cytokinů do 2 týdnů před screeningem, a posouzeno vyšetřovatelem jako mající vliv na výrobu buněk.

Podání kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků do 2 týdnů před plánovaným odběrem krve pro výrobu CAR-T při screeningu, a posouzeno vyšetřovatelem jako mající vliv na výrobu buněk:a) Kortikosteroidy: Subjekty přijímající systémovou steroidní terapii do 2 týdnů před plánovaným odběrem krve pro výrobu CAR-T při screeningu a posouzeno vyšetřovatelem jako vyžadující dlouhodobou systémovou steroidní terapii během léčby (kromě inhalačního nebo topického použití); a subjekty přijímající systémovou steroidní terapii do 72 hodin před infuzí buněk (kromě inhalačního nebo topického použití).b) Imunosupresiva: Subjekty přijímající imunosupresivní terapii do 2 týdnů před plánovaným odběrem krve pro výrobu CAR-T při screeningu.

Závažné chirurgické výkony (kromě diagnostické chirurgie a biopsie) do 4 týdnů před lymfodeplecí nebo plánovaný závažný chirurgický výkon během studie, nebo chirurgické rány ne zcela zahojené před zařazením.

Očkování (atenuovanými) živými virovými vakcínami do 4 týdnů před screeningem.

Přítomnost závažného duševního onemocnění. Anamnéza alkoholismu nebo zneužívání drog. Těhotné nebo kojící ženy a ženské subjekty plánující těhotenství do 2 let po infuzi buněk nebo mužské subjekty, jejichž partnerky plánují těhotenství do 2 let po jejich infuzi buněk.

Subjekty s kontraindikacemi k jakýmkoli studijním postupům nebo jinými zdravotními stavy, které by je mohly vystavit nepřijatelným rizikům, podle posouzení vyšetřovatele a/nebo podle klinických standardů.