Docetakseli Plus Plinabulini vs Docetakseli Plus Lumelääke Edenneessä/Metastatisoituneessa Ei-Squamous NSCLC:ssä PD-1/PD-L1 -hoidon ja Platinalääkityksen Jälkeen (DUBLIN-4)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset, jotka ovat 18-vuotiaita tai vanhempia ICF:n allekirjoitushetkellä
2. Halukas ja kykenevä allekirjoittamaan ICF:n

3. Ei-squamous NSCLC EGFR-, ALK-, ROS- ja RET-villityypillä, joilla on histopatologisella ja/tai sytologisella tutkimuksella todettu leikkaushoidolle soveltumaton paikallisesti edistynyt (vaihe IIIb) tai etäpesäkkeinen (vaihe IV) sairaus tai toistuva ja etenevä sairaus paikallishoidon jälkeen (jos on useita kasvainkomponentteja, luokitellaan pääsolutyyppi):

   • Kehittänyt sairauden etenemisen PD-1/L1-estäjien ja platinaan perustuvan kemoterapian hoidon jälkeen edistyneessä ei-squamous NSCLC:ssä EGFR-, ALK-, ROS- ja RET-villityypillä

   • Hoidon eteneminen anti-PD-1/L1-estäjillä ja platinaan perustuvalla kemoterapialla, jotka on annettu joko samanaikaisesti tai peräkkäin osana samaa ensimmäisen linjan hoitosuunnitelmaa, tai kahdena erillisenä aiemmana systemaattisen terapian linjana (ei lasketa preoperatiivista ja adjuvanssiterapiaa), määritellään täyttävän kaikki seuraavat kriteerit:

     1. Näytetty sairauden eteneminen anti-PD-1/L1:n ja platinaan perustuvan kemoterapian jälkeen samanaikaisesti tai peräkkäin RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti
     2. Kun sairauden eteneminen on vahvistettu, sairauden etenemisen dokumentoinnin alkuperäistä päivämäärää pidetään sairauden etenemisen päivämääränä. Sairauden etenemisen ja IMP:n ensimmäisen annoksen välillä ei saa olla yli 60 päivää
     3. Saavutettu vähintään 3 kuukauden PFS anti-PD-1/L1-hoidolle
4. ECOG-toimintakykyaste 0–1
5. Kaikkien aiemmasta systemaattisesta hoidosta, leikkauksesta tai sädehoidosta johtuvien AE:iden on oltava palautuneet CTCAE v5.0-asteikon mukaan asteeseen ≤1 tai perustasolle

6. Riittävä elinjärjestelmien toiminta paikallisen laboratorion suorittamana 7 päivän kuluessa ennen IMP:n antamista:

   • Hemoglobiini ≥9 g/dl ilman verensiirtoja tai kasvutekijätukea
   • ANC ≥1,5×10⁹/l ilman kasvutekijätukea
   • Verihiutaleiden määrä ≥100×10⁹/l ilman verensiirtoja
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ yläraja (ULN), ellei osallistujalla ole Gilbertin tauti, jolloin seerumin kokonaisbilirubiini ≤3,0×ULN
   • AST ja ALT ≤2,5×ULN (≤1,5×ULN, jos alkalinen fosfataasi on >2,5×ULN, ≤5×ULN maksanmetastaaseilla)
   • CrCl ≥50 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla)
7. Elinaika vähintään 3 kuukautta
8. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava negatiivinen raskaustesti perustutkimuksessa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään olevan seksuaalisesti kypsiä naisia, joilla ei ole aiempaa hysterektomiaa tai joilla on ollut kuukautisvuotoa viimeisten 12 kuukauden aikana. Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin, pidetään edelleen raskaaksi tulemisen kykyisinä, jos amenorrea voi johtua aiemmasta kemoterapiasta, antiestrogeeneistä tai munasarjojen tukahduttamisesta

9. Naisten on oltava ei-raskaana ja ei-imettävässä tilassa, ja raskaaksi tulemisen kykyiset naiset (mukaan lukien heidän kumppaninsa) ovat halukkaita omaksumaan vapaaehtoisesti tehokkaita ehkäisykeinoja seulontajaksolta IMP:n viimeisen annoksen jälkeen 3 kuukaudeksi. Raskaaksi tulemisen kykyisten naisten (eli kuukautisvuotoa saavien naisten) on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti (positiiviset virtsatestit vahvistetaan seerumitestillä) 24 tunnin kuluessa ennen IMP:n ensimmäistä annosta

   • Tutkimukseen osallistuvien seksuaalisesti aktiivisten raskaaksi tulemisen kykyisten naisten on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukautta IMP:n viimeisen annoksen jälkeen. Tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät: (a) kohdun sisäinen laite plus yksi esteellinen menetelmä; (b) vakailla hormoniehkäisyn annoksilla vähintään 3 kuukautta (esim. suun kautta, ruiskeena, implanttina, ihon läpi) plus yksi esteellinen menetelmä; (c) kaksi esteellistä menetelmää. Tehokkaat esteelliset menetelmät ovat miehen tai naisen kondomit, paljastimet ja spermatidit (kermat tai geelit, jotka sisältävät kemikaalin siittiöiden tuhoamiseksi); tai (d) vasektomioitu kumppani
   • Seksuaalisesti aktiivisten miesten, jotka ovat esimenopausaisten naisten kumppaneita, on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta IMP:n viimeisen annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

1. Kemoterapian, immunoterapian, bioterapian, kohdennetun hoidon tai sädehoidon tai tutkittavan aineen (terapeuttinen tai diagnostinen) antaminen 3 viikon kuluessa ennen IMP:n ensimmäistä annosta. Suuri leikkaus, muusta kuin diagnostisesta leikkauksesta, 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä IMP:n antamista on poissulkemiskriteeri
2. Yli kahden aiemman systemaattisen syöpähoidon linjan saaminen paikallisesti edistyneeseen tai etäpesäkkeiseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään. Neoadjuvantti- ja adjuvanssisysteemiset hoidot eivät lasketa aiemmiksi hoitolinjoiksi

3. Mikä tahansa seuraavista sydänkriteereistä, joita on esiintynyt tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

   • Sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association ≥luokka 2)
   • Mikä tahansa kliinisesti merkitsevä poikkeavuus (tutkijan arvioimana) sydämen rytmissä, johtumisessa tai lepo-EKG:n muodossa, esim. täydellinen vasemman haaran tukos tai kolmannen asteen sydämen tukos
   • Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä
   • Kliinisesti merkitsevä hallitsematon sydämen rytmihäiriö

4. Mikä tahansa seuraavista sydänkriteereistä, joita on esiintynyt tällä hetkellä:

   • Keskiarvoinen korjattu QTc-väli (Friderica) >470 ms
   • Vasemman kammion ejektiofraktio <50 % tai normaalin alaraja (laitoksen standardin mukaan)
5. Vakavan tai hallitsemattoman systemaattisen sairauden todisteet, mukaan lukien hallitsematon verenpaine (>160 mmHg systolinen ja 100 mmHg diastolinen verenpainelääkityksestä huolimatta), hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen verenvuototaipumus, tutkijan määrittämänä
6. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa doksetakselilla
7. Aiempi ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivoverenkiertohäiriö viimeisen vuoden aikana
8. Anamneesissa verinen ripuli, tulehduksellinen suolistosairaus tai aktiivinen hallitsematon mahahaava (samanaikainen hoito ranitidiinilla tai sen vastineella ja/tai omepratsolilla tai sen vastineella on hyväksyttävää). Anamneesissä suolen tukos tai muu merkittävä ruoansulatuskanavan häiriö, joka altistaa suolen tukokselle tai krooniselle suolen liikahitaudelle
9. Aktiivinen bakteeri-, virus- tai sienitartunta, joka vaatii systemaattista hoitoa
10. Nykyinen tai tunnettu anamneesi hankitun immunokato-oireyhtymän määrittelevästä sairaudesta tai HIV-tartunta, jossa CD4+ T-solujen määrä <350 solua/µl ja HIV-viruskuorma yli 400 kopiota/µl
11. Osallistujat, joilla on aktiivinen virusperäinen (mikä tahansa etiologia) hepatiitti, suljetaan pois. Kuitenkin osallistujat, joilla on serologinen todiste kroonisesta HBV-tartunnasta (määritelty positiivisella hepatiitti B-pinta-antigeenitestillä ja positiivisella anti-hepatiitti B-ydinantigeenivasta-ainetestillä), joilla on viruskuorma määritysrajan alapuolella (HBV-DNA-titri <1000 kopiota/ml tai 200 IU/ml), eivätkä ole tällä hetkellä viruksen tukahduttavalla hoidolla, voivat olla kelpoisia ja asiasta tulisi keskustella lääketieteellisen valvojan kanssa. Osallistujat, joilla on anamneesissa hepatiitti C-virustartunta ja jotka ovat suorittaneet parantavan antiviraalihoidon ja joilla on viruskuorma määritysrajan alapuolella, voivat olla kelpoisia ja asiasta tulisi keskustella lääketieteellisen valvojan kanssa
12. Tunnettu aiempi yliherkkyysreaktio mihin tahansa polysorbaatti 80:ä, polyoksietyleeni 15-hydroksistearaattia/makrogoli 15-hydroksistearaattia (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) ja doksetakselia sisältävään tuotteeseen
13. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei ne ole remissiossa >3 vuotta (ei-melanooma ihosyöpä tai paikallaan oleva kohdunkaulan syöpä, jota on hoidettu parantavasti, ei ole poissulkemiskriteeri)
14. Osallistujat, joilla on keskushermoston metastasi verenvuoto-ominaisuuksilla ja oireilevat aivometastaasit, joita ei saada hallintaan vakaalla steroidiannoksella (≤4 mg deksametasonia tai vastaavaa)
15. Osallistujat, joilla on aivojen sädehoito 7 päivän kuluessa ennen seulontaa
16. Osallistujat, joilla on leptomeningeaalitauti
17. Anamneesi tai todiste mistä tahansa muusta kliinisesti merkitsevästä tilasta tai sairaudesta (lukuun ottamatta edellä kuvattuja), joka tutkijan mielestä olisi riski osallistujan turvallisuudelle tai häiritsisi tutkimuksen arviointia, menettelyjä tai loppuun saattamista.