Доцетаксел плюс Плинабулин против Доцетаксел плюс Плацебо при распространённом/метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого после терапии PD-1/PD-L1 и платиновой химиотерапии (DUBLIN-4)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания ИСФ
2. Готовы и способны подписать ИСФ

3. Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) немелкоклеточного типа с диким типом EGFR, ALK, ROS и RET, диагностированный гистопатологическим и/или цитологическим исследованием, не подлежащий хирургическому лечению, с локально-распространённым (стадия IIIb) или метастатическим (стадия IV) заболеванием, или с рецидивирующим и прогрессирующим заболеванием после местного лечения (если имеется несколько опухолевых компонентов, классифицировать основной клеточный тип):

   • Развитие прогрессирования заболевания после лечения ингибиторами PD-1/L1 и платиносодержащей химиотерапией при распространённом НМРЛ немелкоклеточного типа с диким типом EGFR, ALK, ROS и RET

   • Прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами анти-PD-1/L1 и платиносодержащей химиотерапией, проводимыми одновременно или последовательно в рамках одного плана лечения первой линии, или в качестве двух отдельных предыдущих линий системной терапии (не учитывается предоперационная и адъювантная терапия), определяется как соответствующее всем следующим критериям:

     1. Демонстрация прогрессирования заболевания после терапии анти-PD-1/L1 и платиносодержащей химиотерапией одновременно или последовательно согласно критериям RECIST v1.1
     2. После подтверждения прогрессирования заболевания, первоначальная дата документации о прогрессировании будет считаться датой прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания до первого введения ИПП не должно превышать 60 дней
     3. Достижение ВБП при лечении анти-PD-1/L1 не менее 3 месяцев
4. Общее состояние по шкале ECOG 0–1
5. Все НЯ от любой предыдущей системной терапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии должны были разрешиться до степени ≤1 по CTCAE v5.0 или до исходного уровня

6. Адекватная функция органов, в течение 7 дней до введения ИПП по данным местной лаборатории:

   • Гемоглобин ≥9 г/дл независимо от трансфузий или поддержки факторами роста
   • АЧН ≥1,5×10⁹/л независимо от поддержки факторами роста
   • Количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л независимо от гемотрансфузии
   • Общий билирубин сыворотки ≤ВГН, если только у участника не диагностирована болезнь Жильбера, в этом случае общий билирубин сыворотки ≤3,0×ВГН
   • АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (≤1,5×ВГН, если щелочная фосфатаза >2,5×ВГН, ≤5×ВГН при метастазах в печени)
   • КК ≥50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
8. У женщин детородного потенциала отрицательный тест на беременность на исходном уровне. Женщины детородного потенциала определяются как сексуально зрелые женщины без предшествующей гистерэктомии или имевшие любые признаки менструаций в течение последних 12 месяцев. Однако женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев всё ещё считаются имеющими детородный потенциал, если аменорея, возможно, связана с предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами или подавлением функции яичников

9. Участницы должны находиться в небеременном и некормящем состоянии, и женщины детородного потенциала (включая их партнёров) готовы добровольно применять эффективные контрацептивные меры с периода скрининга до 3 месяцев после последнего введения ИПП. Женщины детородного потенциала (т.е. менструирующие женщины) должны иметь отрицательный тест на беременность по моче (положительные тесты по моче должны подтверждаться тестом по сыворотке), зарегистрированный в течение 24 часов до первой дозы ИПП

   • Сексуально активные женщины детородного потенциала, включённые в исследование, должны согласиться использовать 2 формы принятых методов контрацепции в ходе исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы ИПП. Эффективная контрацепция включает: (a) внутриматочное средство плюс 1 барьерный метод; (b) стабильные дозы гормональной контрацепции не менее 3 месяцев (например, пероральной, инъекционной, имплантационной, трансдермальной) плюс 1 барьерный метод; (c) 2 барьерных метода. Эффективные барьерные методы — это мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химическое вещество для уничтожения сперматозоидов); или (d) партнёр с вазэктомией
   • Мужчины-участники, являющиеся сексуально активными и партнёрами женщин пременопаузального возраста, должны согласиться использовать 2 формы принятой контрацепции в течение периода лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы ИПП

Критерии исключения:

1. Проведение химиотерапии, иммунотерапии, биологической терапии, таргетной или лучевой терапии или применение исследуемого препарата (терапевтического или диагностического) в течение 3 недель до первой дозы ИПП. Крупное хирургическое вмешательство, кроме диагностического, в течение 4 недель до первого введения ИПП является исключающим критерием
2. Получение более двух предыдущих линий системной противоопухолевой терапии по поводу локально-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого. Неоадъювантная и адъювантная системная терапия не учитываются как предыдущие линии терапии

3. Любой из следующих кардиологических критериев, наблюдавшихся в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация ≥2 класса)
   • Любые клинически значимые аномалии (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии покоя на ЭКГ, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или атриовентрикулярная блокада III степени
   • Острый коронарный синдром
   • Клинически значимая неконтролируемая сердечная аритмия

4. Любой из следующих кардиологических критериев, наблюдающихся в настоящее время:

   • Средний скорректированный интервал QTc (Фридерика) >470 мс
   • Фракция выброса левого желудочка <50% или нижняя граница нормы (по стандартам учреждения)
5. Признаки тяжёлых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию (>160 мм рт. ст. систолическое и 100 мм рт. ст. диастолическое давление, несмотря на антигипертензивную терапию), неконтролируемый сахарный диабет, активные геморрагические диатезы, по определению исследователя
6. Участники, получавшие ранее лечение доцетакселом
7. Предшествующая транзиторная ишемическая атака или цереброваскулярное нарушение в течение последнего года
8. Анамнез геморрагической диареи, воспалительного заболевания кишечника или активного неконтролируемого язвенного заболевания желудка (сопутствующая терапия ранитидином или его эквивалентом и/или омепразолом или его эквивалентом допустима). Анамнез кишечной непроходимости или другого значительного желудочно-кишечного расстройства, известного как предрасполагающее к кишечной непроходимости или хронической гипомоторике кишечника
9. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии
10. Текущее или известное в анамнезе заболевание, определяющее синдром приобретённого иммунодефицита, или ВИЧ-инфекция с количеством CD4+ T-клеток <350 клеток/мкл и вирусной нагрузкой ВИЧ более 400 копий/мкл
11. Участники с активным вирусным гепатитом (любой этиологии) исключаются. Однако участники с серологическими признаками хронической инфекции HBV (определяемой положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B и положительным тестом на антитела к ядерному антигену гепатита), у которых вирусная нагрузка ниже предела количественного определения (титр ДНК HBV <1000 копий/мл или 200 МЕ/мл) и которые в настоящее время не получают вирус-супрессивную терапию, могут быть рассмотрены и должны быть обсуждены с медицинским монитором. Участники с анамнезом инфекции вируса гепатита C, которые завершили курсовое противовирусное лечение и имеют вирусную нагрузку ниже предела количественного определения, могут быть рассмотрены и должны быть обсуждены с медицинским монитором
12. Известная предшествующая реакция гиперчувствительности к любому продукту, содержащему полисорбат 80, полиоксиэтилен 15-гидроксистеарат/макрогол 15-гидроксистеарат (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) и доцетаксел
13. Другие злокачественные новообразования, если только не в ремиссии >3 лет (немеланомный рак кожи или карцинома in situ шейки матки, леченные с целью излечения, не являются исключающими)
14. Участники с метастазами в центральную нервную систему с геморрагическими признаками и симптомными метастазами в головной мозг, не контролируемыми стабильной дозой стероидов (≤4 мг дексаметазона или эквивалента)
15. Участники с облучением головного мозга в течение 7 дней до скрининга
16. Участники с лептоменингеальными заболеваниями
17. Анамнез или признаки любого другого клинически значимого состояния или заболевания (за исключением указанных выше), которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности участника или мешать оценке исследования, процедурам или его завершению