Docetaxel plus Plinabulin vs Docetaxel plus Placebo u pokročilého/metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (non-squamous NSCLC) po terapii PD-1/PD-L1 a platinové chemoterapii (DUBLIN-4)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a více v době podpisu informovaného souhlasu
2. Ochotní a schopní podepsat informovaný souhlas

3. Neskvamózní NSCLC s divokým typem EGFR, ALK, ROS a RET, u kterého byla histopatologickým a/nebo cytologickým vyšetřením diagnostikována nevhodnost k chirurgické léčbě a který má lokálně pokročilé (stadium IIIb) nebo metastatické (stadium IV) onemocnění, nebo má recidivující a progresivní onemocnění po lokální léčbě (pokud existuje více nádorových složek, klasifikujte hlavní buněčný typ):

   • Vyvinulo se progresi onemocnění po léčbě inhibitory PD-1/L1 a chemoterapií na bázi platiny u pokročilého neskvamózního NSCLC s divokým typem EGFR, ALK, ROS a RET

   • Progrese léčby inhibitory anti-PD-1/L1 a chemoterapií na bázi platiny podávanými buď současně, nebo postupně jako součást stejného léčebného plánu první linie, nebo jako dvě samostatné předchozí linie systémové terapie (nebere se v úvahu předoperační a adjuvantní terapie) je definována splněním všech následujících kritérií:

     1. Prokázaná progrese onemocnění po léčbě anti-PD-1/L1 a chemoterapií na bázi platiny současně nebo postupně podle kritérií RECIST v1.1
     2. Jakmile je progrese onemocnění potvrzena, počáteční datum dokumentace progrese onemocnění bude považováno za datum progrese onemocnění. Progrese onemocnění do první aplikace IMP by neměla překročit 60 dní
     3. Dosaženo PFS léčby anti-PD-1/L1 po dobu alespoň 3 měsíců
4. ECOG výkonnostní stav 0 až 1
5. Všechny nežádoucí účinky z jakékoli předchozí systémové terapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie musí být vyřešeny na stupeň ≤1 podle CTCAE v5.0 nebo na výchozí hodnotu

6. Dostatečná funkce orgánů, do 7 dnů před podáním IMP místní laboratoří:

   • Hemoglobin ≥9 g/dl nezávisle na transfuzích nebo podpoře růstovými faktory
   • ANC ≥1,5×10⁹/l nezávisle na podpoře růstovými faktory
   • Počet trombocytů ≥100×10⁹/l nezávisle na krevní transfuzi
   • Celkový bilirubin v séru ≤ horní hranice normálu, pokud účastník nemá diagnózu Gilbertova syndromu, v takovém případě celkový bilirubin v séru ≤3,0×horní hranice normálu
   • AST a ALT ≤2,5×horní hranice normálu (≤1,5×horní hranice normálu, pokud je alkalická fosfatáza >2,5×horní hranice normálu, ≤5×horní hranice normálu u metastáz do jater)
   • CrCl ≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
7. Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce
8. Ženské účastnice v plodném věku mají negativní těhotenský test výchozí. Ženy v plodném věku jsou definovány jako sexuálně dospělé ženy bez předchozí hysterektomie nebo které měly jakýkoli důkaz menstruace v posledních 12 měsících. Ženy, které byly amenoreické 12 měsíců a více, jsou však stále považovány za plodné, pokud je amenorea možná důsledkem předchozí chemoterapie, antiestrogenů nebo suprese vaječníků

9. Ženské účastnice musí být v nepřítomnosti těhotenství a laktace a ženy v plodném věku (včetně jejich partnerů) jsou ochotny dobrovolně přijmout účinná antikoncepční opatření od screeningového období až do 3 měsíců po posledním podání IMP. Ženy v plodném věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy z moči musí být potvrzeny testem z krve) provedený v období 24 hodin před první dávkou IMP

   • Sexuálně aktivní ženy v plodném věku zařazené do studie musí souhlasit s používáním 2 forem přijatých metod antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IMP. Účinná antikoncepce zahrnuje: (a) nitroděložní tělísko plus 1 bariérovou metodu; (b) stabilní dávky hormonální antikoncepce po dobu alespoň 3 měsíců (např. orální, injekční, implantát, transdermální) plus 1 bariérovou metodu; (c) 2 bariérové metody. Účinné bariérové metody jsou mužské nebo ženské kondomy, pesar a spermicidy (krémy nebo gely obsahující chemickou látku k zabíjení spermií); nebo (d) vasektomizovaný partner
   • Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní a jsou partnery žen před menopauzou, musí souhlasit s používáním 2 forem přijaté antikoncepce během léčebného období a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IMP

Kritéria pro vyloučení:

1. Podání chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie, cílené terapie nebo radioterapie nebo experimentální látky (terapeutické nebo diagnostické) do 3 týdnů před první dávkou IMP. Rozsáhlý chirurgický zákrok kromě diagnostického zákroku do 4 týdnů před první aplikací IMP je vylučující
2. Přijetí více než dvou předchozích linií systémové protinádorové terapie pro lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic. Neoadjuvantní a adjuvantní systémové terapie se nepočítají jako předchozí linie terapie

3. Jakékoli z následujících srdečních kritérií v současnosti nebo v posledních 6 měsících:

   • Kongestivní srdeční selhání (Newyorská klasifikace srdečního selhání ≥ stupeň 2)
   • Jakékoli klinicky významné abnormality (hodnocené vyšetřujícím lékařem) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplný blok levého raménka nebo atrioventrikulární blok třetího stupně
   • Akutní koronární syndrom
   • Klinicky významná nekontrolovaná srdeční arytmie

4. Jakékoli z následujících srdečních kritérií v současnosti:

   • Průměrný korigovaný interval QTc (Fridericova korekce) >470 ms
   • Ejekční frakce levé komory <50 % nebo dolní hranice normálu (podle institucionálního standardu)
5. Důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze (>160 mmHg systolického a 100 mmHg diastolického tlaku navzdory antihypertenzní medikaci), nekontrolované diabetes mellitus, aktivní krvácivé diatézy, podle posouzení vyšetřujícího lékaře
6. Účastníci, kteří předtím podstoupili léčbu docetaxelem
7. Předchozí přechodná ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda v uplynulém roce
8. Anamnéza hemoragického průjmu, zánětlivého onemocnění střev nebo aktivního nekontrolovaného peptického vředového onemocnění (souběžná terapie ranitidinem nebo jeho ekvivalentem a/nebo omeprazolem nebo jeho ekvivalentem je přijatelná). Anamnéza ileu nebo jiné významné gastrointestinální poruchy, u které je známo, že predisponuje k ileu nebo chronické hypomotilitě střev
9. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou terapii
10. Současná nebo známá anamnéza onemocnění definujícího syndrom získané imunodeficience nebo infekce HIV s počtem CD4+ T-lymfocytů <350 buněk/µl a virovou náloží HIV více než 400 kopií/µl
11. Účastníci s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Účastníci se sérologickými důkazy chronické infekce HBV (definované pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy), kteří mají virovou nálož pod limitem kvantifikace (titr HBV DNA <1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml) a kteří v současnosti nejsou na virové supresivní terapii, však mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s lékařským dohledem. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu a mají virovou nálož pod limitem kvantifikace, mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s lékařským dohledem
12. Známá předchozí přecitlivělost na jakýkoli výrobek obsahující polysorbát 80, polyoxyethylen 15-hydroxystearát/makrogol 15-hydroxystearát (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) a docetaxel
13. Jiné malignity, pokud nejsou v remisi >3 let (nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku léčený s kurativním záměrem není vylučující)
14. Účastníci s metastázami do centrálního nervového systému s hemoragickými rysy a symptomatickými metastázami do mozku nekontrolovanými stabilní dávkou steroidů (≥4 mg dexamethasonu nebo ekvivalent)
15. Účastníci s ozařováním mozku do 7 dnů před screeningem
16. Účastníci s leptomeningeálními onemocněními
17. Anamnéza nebo důkaz jakéhokoli jiného klinicky významného stavu nebo onemocnění (s výjimkou výše uvedených), které by podle názoru vyšetřujícího lékaře představovalo riziko pro bezpečnost účastníka nebo narušovalo hodnocení studie, postupy nebo dokončení.