Docetaxel più Plinabulin vs Docetaxel più Placebo nel NSCLC non squamoso avanzato/metastatico dopo terapia con PD-1/PD-L1 e chemioterapia a base di platino (DUBLIN-4)

Criteri di inclusione:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell'ICF
2. Disposti e in grado di firmare un ICF

3. NSCLC non squamoso con tipo selvaggio per EGFR, ALK, ROS e RET, diagnosticato mediante esame istopatologico e/o citologico come non idoneo al trattamento chirurgico e con malattia localmente avanzata (stadio IIIb) o metastatica (stadio IV), o con malattia recidivante e progressiva dopo trattamento locale (se sono presenti più componenti tumorali, classificare il tipo cellulare principale):

   • Ha sviluppato progressione di malattia dopo trattamento con inibitori PD-1/L1 e chemioterapia a base di platino in NSCLC non squamoso avanzato con tipo selvaggio per EGFR, ALK, ROS e RET

   • La progressione del trattamento con inibitori anti-PD-1/L1 e chemioterapia a base di platino somministrati contemporaneamente o sequenzialmente come parte dello stesso piano di trattamento di prima linea, o come due precedenti linee separate di terapia sistemica (non si contano terapia preoperatoria e adiuvante) è definita per soddisfare tutti i seguenti criteri:

     1. Ha dimostrato progressione di malattia dopo anti-PD-1/L1 e chemioterapia a base di platino contemporaneamente o sequenzialmente come definito da RECIST v1.1
     2. Una volta confermata la progressione di malattia, la data iniziale della documentazione della progressione di malattia sarà considerata la data della progressione di malattia. La progressione di malattia fino alla prima somministrazione dell'IMP non deve superare i 60 giorni
     3. Ha raggiunto una PFS del trattamento anti-PD-1/L1 di almeno 3 mesi
4. Stato di performance ECOG da 0 a 1
5. Tutti gli AE da qualsiasi precedente terapia sistemica, chirurgia o radioterapia devono essere stati risolti a CTCAE v5.0 Grado ≤1 o al basale

6. Funzione d'organo adeguata, entro 7 giorni prima della somministrazione dell'IMP dal laboratorio locale:

   • Emoglobina ≥9 g/dL indipendentemente da trasfusioni o supporto con fattori di crescita
   • ANC ≥1.5×10⁹/L indipendentemente dal supporto con fattori di crescita
   • Conta piastrinica ≥100×10⁹/L indipendentemente da trasfusione di sangue
   • Bilirubina totale sierica ≤ il LSN, a meno che il partecipante non abbia una diagnosi di malattia di Gilbert in cui caso la bilirubina totale sierica ≤3.0×LSN
   • AST e ALT ≤2.5×LSN (≤1.5×LSN se la fosfatasi alcalina è >2.5×LSN, ≤5×LSN con metastasi epatiche)
   • CrCl ≥50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
8. Le partecipanti femmine in età fertile hanno un test di gravidanza negativo al basale. Le femmine in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto qualsiasi evidenza di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è possibilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica

9. Le partecipanti femmine devono essere in stato non gravido e non allattante, e le femmine in età fertile (inclusi i loro partner) sono disposte ad adottare volontariamente misure contraccettive efficaci dal periodo di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione dell'IMP. Le femmine in età fertile (cioè donne mestruate) devono avere un test di gravidanza urinario negativo (i test urinari positivi devono essere confermati da test sierico) documentato entro le 24 ore precedenti la prima dose di IMP

   • Le femmine in età fertile sessualmente attive arruolate nello studio devono accettare di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La contraccezione efficace include: (a) dispositivo intrauterino più 1 metodo di barriera; (b) in dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (es. orale, iniettabile, impianto, transdermico) più 1 metodo di barriera; (c) 2 metodi di barriera. I metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere gli spermatozoi); o (d) un partner vasectomizzato
   • I partecipanti maschi sessualmente attivi che sono partner di donne in premenopausa devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione accettata durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP

Criteri di esclusione:

1. Somministrazione di chemioterapia, immunoterapia, bioterapia, terapia mirata o radioterapia o agente sperimentale (terapeutico o diagnostico) entro 3 settimane prima della prima dose di IMP. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IMP è esclusiva
2. Ricezione di più di due precedenti linee di terapia antitumorale sistemica per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Le terapie sistemiche neoadiuvanti e adiuvanti non sono contate come precedenti linee di terapia

3. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci sperimentati attualmente o negli ultimi 6 mesi:

   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥Classe 2)
   • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, conduzione o morfologia degli ECG a riposo, es. blocco di branca sinistro completo o blocco cardiaco di terzo grado
   • Sindrome coronarica acuta
   • Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata

4. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci sperimentati attualmente:

   • Intervallo QTC corretto (Friderica) medio >470 ms
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% o il limite inferiore del normale (secondo lo standard istituzionale)
5. Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata (>160 mmHg sistolica e 100 mmHg diastolica nonostante terapia antipertensiva), diabete mellito non controllato, diatesi emorragica attiva, come determinato dallo sperimentatore
6. Partecipanti che hanno ricevuto precedente trattamento con docetaxel
7. Precedente attacco ischemico transitorio o accidente cerebrovascolare nell'ultimo anno
8. Storia di diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale o malattia peptica attiva non controllata (terapia concomitante con ranitidina o equivalente e/o omeprazolo o equivalente è accettabile). Storia di ileo o altro disturbo gastrointestinale significativo noto per predisporre a ileo o ipomotilità intestinale cronica
9. Infezione batterica, virale o fungina attiva che richiede terapia sistemica
10. Una corrente o una storia nota di malattia che definisce l'immunodeficienza acquisita, o infezione da HIV con una conta di cellule T CD4+ <350 cellule/µL e una carica virale dell'HIV superiore a 400 copie/µL
11. I partecipanti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia) sono esclusi. Tuttavia, i partecipanti con evidenza sierologica di infezione cronica da HBV (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e un test positivo per l'anticorpo anti-antigene core dell'epatite) che hanno una carica virale al di sotto del limite di quantificazione (titolo DNA HBV <1000 cps/mL o 200 IU/mL), e non sono attualmente in terapia soppressiva virale possono essere idonei e dovrebbero essere discussi con il monitor medico. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno una carica virale al di sotto del limite di quantificazione possono essere idonei e dovrebbero essere discussi con il monitor medico
12. Nota precedente reazione di ipersensibilità a qualsiasi prodotto contenente polisorbato 80, poliossietilene 15-idrossistearato/macrogol 15-idrossistearato (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) e docetaxel
13. Altri tumori maligni, a meno che in remissione da >3 anni (carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ della cervice trattato con intento curativo non è esclusivo)
14. Partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale con caratteristiche emorragiche e metastasi cerebrali sintomatiche non controllate da una dose stabile di steroidi (≤4 mg desametasone o equivalente)
15. Partecipanti con radioterapia cerebrale entro 7 giorni prima dello screening
16. Partecipanti con malattie leptomeningee
17. Storia o evidenza di qualsiasi altra condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelle sopra descritte) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la sicurezza del partecipante o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.