Docetaxel mais Plinabulin vs Docetaxel mais Placebo em NSCLC Avançado/Metastático Não-Escamoso Após Terapia com PD-1/PD-L1 e Quimioterapia com Platina (DUBLIN-4)

Critérios de Inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais à data da assinatura do CIF
2. Dispostos e capazes de assinar um CIF;

3. CPNPC não escamoso com tipo selvagem de EGFR, ALK, ROS e RET, diagnosticado por exame histopatológico e/ou citológico como inelegível para tratamento cirúrgico e com doença localmente avançada (estádio IIIb) ou metastática (estádio IV), ou com doença recorrente e progressiva após tratamento local (se houver múltiplos componentes tumorais, classificar o tipo celular principal):

   • Desenvolveu progressão da doença após tratamento com inibidores de PD-1/L1 e quimioterapia à base de platina em CPNPC não escamoso avançado com tipo selvagem de EGFR, ALK, ROS e RET

   • Progressão do tratamento com inibidores anti-PD-1/L1 e quimioterapia à base de platina administrados simultânea ou sequencialmente como parte do mesmo plano de tratamento de primeira linha, ou como duas linhas anteriores separadas de terapia sistémica, (não conta tratamento pré-operatório e adjuvante) definida para cumprir todos os seguintes critérios:

     1. Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 e quimioterapia à base de platina simultânea ou sequencialmente conforme definido por RECIST v1.1
     2. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença. A progressão da doença até à primeira administração do IMP não deve exceder 60 dias
     3. Alcançou PFS do tratamento anti-PD-1/L1 de pelo menos 3 meses
4. Estado de desempenho ECOG de 0 a 1
5. Todos os EA de qualquer terapia sistémica, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ter sido resolvidos para Grau ≤1 da CTCAE v5.0 ou linha de base

6. Função orgânica adequada, dentro de 7 dias antes da administração do IMP pelo laboratório local:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL independente de transfusões ou suporte com fatores de crescimento
   • ANC ≥1,5×10⁹/L independente de suporte com fatores de crescimento
   • Contagem de plaquetas ≥100×10⁹/L independente de transfusão sanguínea
   • Bilirrubina total sérica ≤ o LSN, a menos que o participante tenha diagnóstico de doença de Gilbert, caso em que bilirrubina total sérica ≤3,0×LSN
   • AST e ALT ≤2,5×LSN (≤1,5×LSN se fosfatase alcalina >2,5×LSN, ≤5×LSN com metástase hepática)
   • CrCl ≥50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
7. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses
8. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar têm teste de gravidez negativo na linha de base. Mulheres com potencial de engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, mulheres que estiveram amenorreicas por 12 ou mais meses ainda são consideradas com potencial de engravidar se a amenorreia possivelmente for devida a quimioterapia prévia, antiestrogénios ou supressão ovárica

9. Participantes do sexo feminino devem estar em estado não grávido e não lactante, e mulheres com potencial de engravidar (incluindo os seus parceiros) estão dispostas a adotar voluntariamente medidas contracetivas eficazes desde o período de triagem até 3 meses após a última administração do IMP. Mulheres com potencial de engravidar (isto é, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez na urina negativo (testes positivos na urina devem ser confirmados por teste sérico) documentado dentro do período de 24 horas antes da primeira dose do IMP

   • Mulheres sexualmente ativas com potencial de engravidar inscritas no estudo devem concordar em usar 2 formas de métodos contracetivos aceites durante o curso do estudo e por 3 meses após a última dose do IMP. Contraceção eficaz inclui: (a) dispositivo intrauterino mais 1 método de barreira; (b) em doses estáveis de contraceção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico) mais 1 método de barreira; (c) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm um químico para matar espermatozoides); ou (d) parceiro vasectomizado
   • Participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos e que são parceiros de mulheres pré-menopáusicas devem concordar em usar 2 formas de contraceção aceites durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do IMP

Critérios de Exclusão:

1. Administração de quimioterapia, imunoterapia, bioterapia, terapia dirigida ou radioterapia ou agente investigacional (terapêutico ou diagnóstico) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do IMP. Cirurgia maior, diferente de cirurgia diagnóstica, dentro de 4 semanas antes da primeira administração do IMP é excludente
2. Receção de mais de duas linhas anteriores de terapia anticancerígena sistémica para cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático. Terapias sistémicas neoadjuvantes e adjuvantes não são contadas como linhas anteriores de terapia

3. Qualquer dos seguintes critérios cardíacos experienciados atualmente ou nos últimos 6 meses:

   • Insuficiência cardíaca congestiva (Associação Cardíaca de Nova Iorque ≥Classe 2)
   • Quaisquer anomalias clinicamente significativas (avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia de ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Síndrome coronária aguda
   • Arritmia cardíaca clinicamente significativa não controlada

4. Qualquer dos seguintes critérios cardíacos experienciados atualmente:

   • Intervalo QTc corrigido (Friderica) médio >470 ms
   • Fração de ejeção ventricular esquerda <50% ou o limite inferior do normal (por padrão institucional)
5. Evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada (>160 mmHg sistólica e 100 mmHg diastólica apesar de medicação anti-hipertensiva), diabetes mellitus não controlado, diáteses hemorrágicas ativas, conforme determinado pelo investigador
6. Participantes que receberam tratamento prévio com docetaxel
7. Ataque isquémico transitório prévio ou acidente cerebrovascular no último ano
8. Histórico de diarreia hemorrágica, doença inflamatória intestinal ou doença de úlcera péptica ativa não controlada (terapia concomitante com ranitidina ou equivalente e/ou omeprazol ou equivalente é aceitável). Histórico de íleo ou outro distúrbio gastrointestinal significativo conhecido por predispor a íleo ou hipomotilidade intestinal crónica
9. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa que requer terapia sistémica
10. Uma doença atual ou um histórico conhecido de doença definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida, ou infeção por VIH com contagem de células T CD4+ <350 células/μL e carga viral de VIH superior a 400 cópias/μL
11. Participantes com hepatite viral (qualquer etiologia) ativa são excluídos. No entanto, participantes com evidência sorológica de infeção crónica por VHB (definida por teste positivo de antigénio de superfície da hepatite B e teste positivo de anticorpo anti-antigénio do núcleo da hepatite) que tenham carga viral abaixo do limite de quantificação (título de ADN do VHB <1000 cps/mL ou 200 UI/mL), e não estejam atualmente em terapia supressora viral podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o monitor médico. Participantes com histórico de infeção por vírus da hepatite C que tenham completado tratamento antiviral curativo e tenham carga viral abaixo do limite de quantificação podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o monitor médico
12. Reação de hipersensibilidade prévia conhecida a qualquer produto contendo polissorbato 80, polioxietileno 15-hidroxiestearato/macrogol 15-hidroxiestearato (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) e docetaxel
13. Outras malignidades, a menos que em remissão por >3 anos (cancro de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero tratado com intenção curativa não é excludente)
14. Participantes com metástase do sistema nervoso central com características hemorrágicas e metástases cerebrais sintomáticas não controladas por uma dose estável de esteroides (≤4 mg de dexametasona ou equivalente)
15. Participantes com radiação cerebral dentro de 7 dias antes da triagem
16. Participantes com doenças leptomeníngeas
17. Histórico ou evidência de qualquer outra condição ou doença clinicamente significativa (com exceção das descritas acima) que, na opinião do investigador, representaria um risco para a segurança do participante ou interferisse com a avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.