Docetaxel pluss Plinabulin kontra Docetaxel pluss Placebo i avansert/metastatisk ikke-plattenivå lungekreft (NSCLC) etter PD-1/PD-L1-terapi og platina-kjemoterapi (DUBLIN-4)

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner 18 år eller eldre på tidspunktet for signering av ICF
2. Villige og i stand til å signere en ICF;

3. Ikke-plattenivåcellet lungekreft (NSCLC) med EGFR, ALK, ROS og RET villtype som er diagnostisert ved histopatologisk og/eller cytologisk undersøkelse som ikke er egnet for kirurgisk behandling og har lokalt avansert (stadium IIIb) eller metastatisk (stadium IV) sykdom, eller har tilbakevendende og progressiv sykdom etter lokal behandling (hvis det er flere tumorkomponenter, klassifiser hovedcelletypen):

   • Utviklet sykdomsprogresjon etter behandling med PD-1/L1-hemmere og platina-basert kjemoterapi i avansert ikke-plattenivåcellet lungekreft med EGFR, ALK, ROS og RET villtype

   • Behandlingsprogresjon med anti-PD-1/L1-hemmere og platina-basert kjemoterapi gitt enten samtidig eller sekvensielt som del av samme første-linjes behandlingsplan, eller som to separate tidligere linjer av systemisk terapi, (regnes ikke preoperativ og adjuvant terapi) er definert til å oppfylle alle følgende kriterier:

     1. Demonstrert sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 og platina-basert kjemoterapi samtidig eller sekvensielt som definert av RECIST v1.1
     2. Når sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon bli ansett som datoen for sykdomsprogresjon. Sykdomsprogresjonen til første administrasjon av IMP bør ikke overstige 60 dager
     3. Oppnådd PFS av anti-PD-1/L1-behandling i minst 3 måneder
4. ECOG ytelsestatus 0 til 1
5. Alle bivirkninger fra tidligere systemisk terapi, kirurgi eller stråleterapi må ha vært løst til CTCAE v5.0 Grad ≤1 eller utgangsnivå

6. Tilstrekkelig organfunksjon, innen 7 dager før administrasjon av IMP av lokalt laboratorium:

   • Hemoglobin ≥9 g/dL uavhengig av transfusjoner eller vekstfaktorstøtte
   • ANC ≥1,5×10⁹/L uavhengig av vekstfaktorstøtte
   • Blodplater ≥100×10⁹/L uavhengig av blodoverføring
   • Serum totalt bilirubin ≤ øvre referansegrense (ULN), med mindre deltakeren har diagnosen Gilberts sykdom der serum totalt bilirubin ≤3,0×ULN
   • AST og ALT ≤2,5×ULN (≤1,5×ULN hvis alkalisk fosfatase er >2,5×ULN, ≤5×ULN med levermetastase)
   • CrCl ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formelen)
7. Forventet levetid på minst 3 måneder
8. Kvinnelige deltakere med barnepotensial har negativ svangerskapstest ved utgangspunkt. Kvinner med barnepotensial er definert som seksuelt modne kvinner uten tidligere hysterektomi eller som har hatt noe tegn på menstruasjon de siste 12 månedene. Imidlertid anses kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer fortsatt å ha barnepotensial hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener eller ovarieundertrykkelse

9. Kvinnelige deltakere må være i ikke-gravid og ikke-amme tilstand, og kvinner med barnepotensial (inkludert deres partnere) er villige til frivillig å benytte effektive prevensjonsmidler fra screeningsperioden til 3 måneder etter siste administrasjon av IMP. Kvinner med barnepotensial (dvs. menstruerende kvinner) må ha en negativ urin-svangerskapstest (positive urintester skal bekreftes med serumtest) dokumentert innen 24-timersperioden før første dose IMP

   • Seksuelt aktive kvinner med barnepotensial som deltar i studien må samtykke til å bruke 2 former for aksepterte prevensjonsmetoder under studien og i 3 måneder etter siste dose IMP. Effektiv prevensjon inkluderer: (a) spiral pluss 1 barriere metode; (b) på stabile doser av hormonell prevensjon i minst 3 måneder (f.eks. oral, injiserbar, implantat, transdermal) pluss 1 barriere metode; (c) 2 barriere metoder. Effektive barriere metoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, pessarer og spermiedrepende midler (krem eller gel som inneholder et kjemikalie for å drepe spermier); eller (d) en vasektomert partner
   • Mannlige deltakere som er seksuelt aktive og som er partnere av premenopausale kvinner må samtykke til å bruke 2 former for akseptert prevensjon under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose IMP

Eksklusjonskriterier:

1. Administrasjon av kjemoterapi, immunterapi, bioterapi, målrettet eller stråleterapi eller undersøkelsesmiddel (terapeutisk eller diagnostisk) innen 3 uker før første dose IMP. Større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før første IMP-administrasjon er ekskluderende
2. Mottatt mer enn to tidligere linjer av systemisk antikreftbehandling for lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft. Neoadjuvant og adjuvant systemisk terapi telles ikke som tidligere linjer av terapi

3. Noen av følgende hjertekriterier opplevd nå eller innen de siste 6 månedene:

   • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association ≥Klasse 2)
   • Noen klinisk signifikante abnormaliteter (vurdert av forskeren) i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. fullstendig venstre grenblokk eller tredjegrads hjerteblokk
   • Akutt koronarsyndrom
   • Klinisk signifikant ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse

4. Noen av følgende hjertekriterier opplevd nå:

   • Gjennomsnittlig QTc-intervall korrigert (Friderica) >470 ms
   • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon <50% eller nedre normalgrense (per institusjonell standard)
5. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon (>160 mmHg systolisk og 100 mmHg diastolisk til tross for antihypertensiv medisinering), ukontrollert diabetes mellitus, aktiv blødningsdiatese, som bestemt av forskeren
6. Deltakere som har mottatt tidligere behandling med docetaxel
7. Tidligere forbigående iskemisk anfall eller cerebrovaskulær ulykke innen det siste året
8. Historie med hemoragisk diaré, inflammatorisk tarmsykdom eller aktiv ukontrollert magesår (samtidig terapi med ranitidin eller ekvivalent og/eller omeprazol eller ekvivalent er akseptabelt). Historie med ileus eller annen betydelig mage-tarmlidelse kjent for å predisponere for ileus eller kronisk tarmhypomotilitet
9. Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk terapi
10. En nåværende eller kjent historie med aids-definerende sykdom, eller HIV-infeksjon med CD4+ T-celleantall <350 celler/µL og en HIV viral belastning mer enn 400 kopier/µL
11. Deltakere med aktiv viral (enhver etiologi) hepatitt er ekskludert. Imidlertid kan deltakere med serologisk bevis på kronisk HBV-infeksjon (definert av en positiv overflateantigentest for hepatitt B og en positiv anti-hepatitt kjerneantigen-antistofftest) som har en viral belastning under kvantifiseringsgrensen (HBV DNA-titer <1000 cps/mL eller 200 IU/mL), og som ikke for tiden er på viral undertrykkende terapi være kvalifisert og bør diskuteres med medisinsk overvåker. Deltakere med historie av hepatitt C-virusinfeksjon som har fullført kurativ antiviral behandling og har en viral belastning under kvantifiseringsgrensen kan være kvalifisert og bør diskuteres med medisinsk overvåker
12. Kjent tidligere overfølsomhetsreaksjon til ethvert produkt som inneholder polysorbat 80, polyoksyetylen 15-hydroxystearat/makrogol 15-hydroxystearat (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) og docetaxel
13. Andre maligniteter, med mindre i remisjon i >3 år (ikke-melanom hudkreft eller carcinoma in situ i livmorhalsen behandlet med kurativ intensjon er ikke ekskluderende)
14. Deltakere med sentralnervesystemmetastase med hemoragiske trekk og symptomatiske hjernemetastaser ukontrollert av en stabil dose steroider (≤4 mg deksametason eller ekvivalent)
15. Deltakere med hjernebestråling innen 7 dager før screening
16. Deltakere med leptomeningeal sykdom
17. Historie eller bevis på enhver annen klinisk signifikant tilstand eller sykdom (med unntak av de som er beskrevet ovenfor) som, etter forskerens mening, vil være en risiko for deltakersikkerhet eller forstyrre studieevaluering, prosedyrer eller fullføring.