Docetaxel plus Plinabulin vs. Docetaxel plus Placebo bei fortgeschrittenem/metastasiertem nicht-plattenzelligem NSCLC nach PD-1/PD-L1-Therapie und Platin-Chemotherapie (DUBLIN-4)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF
2. Bereit und in der Lage, eine ICF zu unterzeichnen;

3. Nicht-plattenepitheliales NSCLC mit EGFR-, ALK-, ROS- und RET-Wildtyp, das durch histopathologische und/oder zytologische Untersuchung diagnostiziert wurde und für eine chirurgische Behandlung nicht geeignet ist und lokal fortgeschrittene (Stadium IIIb) oder metastatische (Stadium IV) Erkrankungen aufweist oder nach lokaler Behandlung rezidivierende und progrediente Erkrankung hat (bei mehreren Tumorkomponenten den Hauptzelltyp klassifizieren):

   • Erkrankungsprogression nach Behandlung mit PD-1/L1-Inhibitoren und platinbasierter Chemotherapie bei fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC mit EGFR-, ALK-, ROS- und RET-Wildtyp

   • Behandlungsprogression mit Anti-PD-1/L1-Inhibitoren und platinbasierter Chemotherapie, die entweder gleichzeitig oder sequenziell als Teil desselben Erstlinienbehandlungsplans oder als zwei separate vorherige Linien der systemischen Therapie verabreicht wurden (präoperative und adjuvante Therapie zählen nicht), ist definiert, um alle folgenden Kriterien zu erfüllen:

     1. Nachgewiesene Erkrankungsprogression nach Anti-PD-1/L1 und platinbasierter Chemotherapie gleichzeitig oder sequenziell gemäß RECIST v1.1
     2. Sobald die Erkrankungsprogression bestätigt ist, wird das ursprüngliche Datum der Erkrankungsprogressionsdokumentation als Datum der Erkrankungsprogression betrachtet. Die Erkrankungsprogression bis zur ersten Verabreichung des IMP sollte 60 Tage nicht überschreiten
     3. Erreichtes PFS der Anti-PD-1/L1-Behandlung für mindestens 3 Monate
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1
5. Alle AEs aus jeglicher vorheriger systemischer Therapie, Operation oder Strahlentherapie müssen auf CTCAE v5.0 Grad ≤1 oder Baseline aufgelöst worden sein

6. Ausreichende Organfunktion, innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des IMP durch das lokale Labor:

   • Hämoglobin ≥9 g/dL unabhängig von Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung
   • ANC ≥1,5×10⁹/L unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
   • Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L unabhängig von Bluttransfusion
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ der ULN, es sei denn, der Teilnehmer hat eine Diagnose von Morbus Gilbert, in diesem Fall Serum-Gesamtbilirubin ≤3,0×ULN
   • AST und ALT ≤2,5×ULN (≤1,5×ULN, wenn die alkalische Phosphatase >2,5×ULN ist, ≤5×ULN bei Lebermetastasen)
   • CrCl ≥50 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
8. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunsch haben einen negativen Schwangerschaftstest zum Baseline. Frauen mit Kinderwunsch sind definiert als sexuell reife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder die in den letzten 12 Monaten jegliche Anzeichen von Menstruation hatten. Jedoch werden Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, immer noch als mit Kinderwunsch betrachtet, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene oder Ovarialsuppression zurückzuführen ist

9. Weibliche Teilnehmer müssen sich in einem nicht-schwangeren und nicht-stillenden Zustand befinden, und Frauen mit Kinderwunsch (einschließlich ihrer Partner) sind bereit, freiwillig wirksame Verhütungsmaßnahmen von der Screening-Periode bis 3 Monate nach der letzten Verabreichung des IMP anzuwenden. Frauen mit Kinderwunsch (d.h. menstruierende Frauen) müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis IMP einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (positive Urintests müssen durch Serumtest bestätigt werden) dokumentiert haben

   • Sexuell aktive Frauen mit Kinderwunsch, die in die Studie eingeschlossen sind, müssen zustimmen, während des Studienverlaufs und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosis IMP 2 Formen akzeptierter Verhütungsmethoden zu verwenden. Wirksame Geburtenkontrolle umfasst: (a) Intrauterinpessar plus 1 Barrieremethode; (b) stabile Dosen hormoneller Kontrazeption für mindestens 3 Monate (z.B. oral, injizierbar, Implantat, transdermal) plus 1 Barrieremethode; (c) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind männliche oder weibliche Kondome, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zur Abtötung von Spermien enthalten); oder (d) ein vasektomierter Partner
   • Männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv sind und Partner von prämenopausalen Frauen sind, müssen zustimmen, während der Behandlungsperiode und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis IMP 2 Formen akzeptierter Verhütung zu verwenden

Ausschlusskriterien:

1. Verabreichung von Chemotherapie, Immuntherapie, Biotherapie, zielgerichteter oder Strahlentherapie oder Untersuchungsmittel (therapeutisch oder diagnostisch) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis IMP. Große Operationen, außer diagnostischen Operationen, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung sind ausschließend
2. Erhalt von mehr als zwei vorherigen Linien systemischer Antikrebstherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Neoadjuvante und adjuvante systemische Therapien zählen nicht als vorherige Therapielinien

3. Eines der folgenden kardialen Kriterien, die derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten sind:

   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥Klasse 2)
   • Jegliche klinisch signifikanten Anomalien (vom Prüfer bewertet) im Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie von Ruhe-EKGs, z.B. kompletter Linksschenkelblock oder AV-Block dritten Grades
   • Akutes Koronarsyndrom
   • Klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörung

4. Eines der folgenden kardialen Kriterien, die derzeit aufgetreten sind:

   • Mittleres korrigiertes QTc-Intervall (Fridericia) >470 ms
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50% oder die untere Grenze des Normalwerts (gemäß institutionellem Standard)
5. Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie (>160 mmHg systolisch und 100 mmHg diastolisch trotz Antihypertensiva), unkontrollierter Diabetes mellitus, aktiver Blutungsneigung, wie vom Prüfer bestimmt
6. Teilnehmer, die eine vorherige Behandlung mit Docetaxel erhalten haben
7. Vorherige transitorische ischämische Attacke oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb des letzten Jahres
8. Anamnese von hämorrhagischer Diarrhöe, entzündlicher Darmerkrankung oder aktiver unkontrollierter peptischer Ulkuskrankheit (Begleittherapie mit Ranitidin oder seinem Äquivalent und/oder Omeprazol oder seinem Äquivalent ist akzeptabel). Anamnese von Ileus oder anderen signifikanten gastrointestinalen Störungen, die bekanntermaßen zu Ileus oder chronischer Darmhypomotilität prädisponieren
9. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert
10. Eine aktuelle oder bekannte Anamnese von AIDS-definierenden Erkrankungen oder HIV-Infektion mit einer CD4+ T-Zellzahl <350 Zellen/µL und einer HIV-Viruslast von mehr als 400 Kopien/µL
11. Teilnehmer mit aktiver viraler (jeder Ätiologie) Hepatitis sind ausgeschlossen. Jedoch können Teilnehmer mit serologischem Nachweis einer chronischen HBV-Infektion (definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test und einen positiven Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest), die eine Viruslast unter der Nachweisgrenze haben (HBV-DNA-Titer <1000 cps/mL oder 200 IU/mL) und derzeit nicht unter viraler supprimierender Therapie stehen, in Betracht gezogen werden und sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden. Teilnehmer mit einer Anamnese von Hepatitis-C-Virus-Infektion, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unter der Nachweisgrenze haben, können in Betracht gezogen werden und sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden
12. Bekannte vorherige Überempfindlichkeitsreaktion auf jegliches Produkt, das Polysorbat 80, Polyoxyethylen-15-hydroxystearat/Macrogol-15-hydroxystearat (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) und Docetaxel enthält
13. Andere Malignome, es sei denn, in Remission für >3 Jahre (nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses mit kurativer Absicht behandelt, ist nicht ausschließend)
14. Teilnehmer mit ZNS-Metastasen mit hämorrhagischen Merkmalen und symptomatischen Hirnmetastasen, die nicht durch eine stabile Dosis Steroide (≤4 mg Dexamethason oder Äquivalent) kontrolliert werden
15. Teilnehmer mit Hirnbestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening
16. Teilnehmer mit leptomeningealen Erkrankungen
17. Anamnese oder Anzeichen jeglicher anderer klinisch signifikanter Zustände oder Erkrankungen (mit Ausnahme der oben aufgeführten), die nach Meinung des Prüfers ein Risiko für die Teilnehmersicherheit darstellen oder mit der Studienbewertung, -verfahren oder -abschluss interferieren würden.