Docetaxel plus Plinabulin kontra Docetaxel plus Placebo i Avanceret/Metastatisk Ikke-Squamous NSCLC efter PD-1/PD-L1-terapi og Platin-kemoterapi (DUBLIN-4)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder på 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ICF
2. Villige og i stand til at underskrive en ICF;

3. Ikke-pladecelle NSCLC med EGFR, ALK, ROS og RET wild type, som er blevet diagnosticeret ved histopatologisk og/eller cytologisk undersøgelse som uegnet til kirurgisk behandling og har lokal fremskreden (stadie IIIb) eller metastatisk (stadie IV) sygdom, eller har recidiverende og progressiv sygdom efter lokal behandling (hvis der er flere tumor-komponenter, klassificeres hovedcelltypen):

   • Udviklet sygdomsprogression efter behandling med PD-1/L1-hæmmere og platinabaserede kemoterapier i fremskreden ikke-pladecelle NSCLC med EGFR, ALK, ROS og RET wild type

   • Behandlingsprogression med anti-PD-1/L1-hæmmere og platinabaserede kemoterapier administreret enten samtidigt eller sekventielt som en del af den samme første-linjes behandlingsplan, eller som to separate tidligere linjer af systemisk terapi, (tæller ikke præoperativ og adjuvant terapi) er defineret til at opfylde alle følgende kriterier:

     1. Demonstreret sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 og platinabaserede kemoterapier samtidigt eller sekventielt som defineret af RECIST v1.1
     2. Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den indledende dato for sygdomsprogressionsdokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression. Sygdomsprogressionen til den første administration af IMP bør ikke overstige 60 dage
     3. Opnået PFS for anti-PD-1/L1-behandling i mindst 3 måneder
4. ECOG-performance status på 0 til 1
5. Alle bivirkninger fra enhver tidligere systemisk terapi, kirurgi eller stråleterapi skal være aftaget til CTCAE v5.0 Grad ≤1 eller baseline

6. Tilstrækkelig organfunktion, inden for 7 dage før administration af IMP af det lokale laboratorium:

   • Hæmoglobin ≥9 g/dL uafhængigt af transfusioner eller vækstfaktorstøtte
   • ANC ≥1,5×10⁹/L uafhængigt af vækstfaktorstøtte
   • Blodpladetal ≥100×10⁹/L uafhængigt af blodtransfusion
   • Serum totalt bilirubin ≤ ULN, medmindre deltageren har en diagnose af Gilberts sygdom, hvor serum totalt bilirubin ≤3,0×ULN
   • AST og ALT ≤2,5×ULN (≤1,5×ULN hvis alkalisk fosfatase er >2,5×ULN, ≤5×ULN med levermetastase)
   • CrCl ≥50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formlen)
7. Forventet levetid på mindst 3 måneder
8. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale har en negativ graviditetstest ved baseline. Kvinder med barnalderpotentiale defineres som seksuelt modne kvinder uden tidligere hysterektomi eller som har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder. Dog betragtes kvinder, der har været amenorriske i 12 måneder eller mere, stadig som havende barnalderpotentiale, hvis amenorreen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener eller ovarieundertrykkelse

9. Kvindelige deltagere skal være i ikke-gravid og ikke-amme tilstand, og kvinder med barnalderpotentiale (inklusive deres partnere) er villige til frivilligt at anvende effektive præventionsmetoder fra screeningsperioden indtil 3 måneder efter sidste administration af IMP. Kvinder med barnalderpotentiale (dvs. menstruerende kvinder) skal have en negativ urin-graviditetstest (positive urintests skal bekræftes med serumtest) dokumenteret inden for 24-timers perioden før første dosis af IMP

   • Seksuelt aktive kvinder med barnalderpotentiale indskrevet i studiet skal acceptere at bruge 2 former for accepterede præventionsmetoder under studiet og i 3 måneder efter deres sidste dosis af IMP. Effektiv prævention inkluderer: (a) spiral plus 1 barriere metode; (b) på stabile doser af hormonel prævention i mindst 3 måneder (f.eks. oral, injicerbar, implantat, transdermal) plus 1 barriere metode; (c) 2 barriere metoder. Effektive barriere metoder er mandlige eller kvindelige kondomer, pessarer og spermicider (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sædceller); eller (d) en vasektomeret partner
   • Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive og som er partnere til præmenopausale kvinder, skal acceptere at bruge 2 former for accepteret prævention under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af IMP

Eksklusionskriterier:

1. Administration af kemoterapi, immunoterapi, bioterapi, målrettet eller stråleterapi eller undersøgelsesstof (terapeutisk eller diagnostisk) inden for 3 uger før første dosis af IMP. Stor kirurgi, andet end diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før første IMP-administration er udelukkende
2. Modtagelse af mere end to tidligere linjer af systemisk antikræft-terapi for lokal fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft. Neo-adjuvant og adjuvant systemisk terapi tælles ikke som tidligere linjer af terapi

3. Nogen af følgende hjertekriterier oplevet i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

   • Kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association ≥Klasse 2)
   • Eventuelle klinisk signifikante abnormaliteter (som vurderet af undersøgeren) i rytme, ledning eller morfologi af hvile-ECG'er, f.eks. komplet venstre grenblok eller tredjegrads hjerteblok
   • Akut koronart syndrom
   • Klinisk signifikant ukontrolleret hjertearytmi

4. Nogen af følgende hjertekriterier oplevet i øjeblikket:

   • Gennemsnitlig korrigeret QTc-interval (Friderica) >470 ms
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50% eller den nedre grænse for normal (pr. institutionel standard)
5. Bevis for svær eller ukontrolleret systemisk sygdom, inklusive ukontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk og 100 mmHg diastolisk på trods af antihypertensiv medicin), ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv blødningsdiatese, som bestemt af undersøgeren
6. Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med docetaxel
7. Tidligere transient iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke inden for det sidste år
8. Historie med hæmorragisk diarré, inflammatorisk tarmsygdom eller aktiv ukontrolleret mavesår (samtidig terapi med ranitidin eller dets ækvivalent og/eller omeprazol eller dets ækvivalent er acceptabel). Historie med ileus eller anden signifikant mave-tarmforstyrrelse kendt for at prædisponere til ileus eller kronisk tarmsvigt i bevægelse
9. Aktiv bakteriell, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi
10. En nuværende eller kendt historie med aids-definerende sygdom, eller HIV-infektion med en CD4+ T-celletal <350 celler/µL og en HIV-viralmængde mere end 400 kopier/µL
11. Deltagere med aktiv viral (enhver etiologi) hepatitis er udelukket. Dog kan deltagere med serologisk evidens for kronisk HBV-infektion (defineret ved en positiv hepatitis B overfladeantigentest og en positiv anti-hepatitis kerneantigen-antistof-test), som har en viralmængde under grænsen for kvantificering (HBV DNA-titer <1000 cps/mL eller 200 IU/mL), og som ikke i øjeblikket er på viral undertrykkende terapi, være berettigede og bør diskuteres med den medicinske monitor. Deltagere med en historie af hepatitis C-virusinfektion, som har gennemført kurativ antiviral behandling og har en viralmængde under grænsen for kvantificering, kan være berettigede og bør diskuteres med den medicinske monitor
12. Kendt tidligere overfølsomhedsreaktion over for ethvert produkt indeholdende polysorbat 80, polyoxyethylen 15-hydroxystearat/macrogol 15-hydroxystearat (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) og docetaxel
13. Andre maligniteter, medmindre i remission i >3 år (ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ af livmoderhalsen behandlet med kurativ hensigt er ikke udelukkende)
14. Deltagere med centralnervesystemmetastase med hæmorragiske træk og symptomatiske hjernemetastaser ukontrolleret af en stabil dosis af steroider (≤4 mg dexamethason eller ækvivalent)
15. Deltagere med hjernebestråling inden for 7 dage før screening
16. Deltagere med leptomeningeal sygdom
17. Historie eller evidens for enhver anden klinisk signifikant tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem skitseret ovenfor), som efter undersøgerens mening ville være en risiko for deltagersikkerhed eller forstyrre studieevaluering, procedurer eller gennemførelse.