Docetaksel plus Plinabulin kontra Docetaksel plus Placebo w zaawansowanym/przerzutowym niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym raku płuca po terapii PD-1/PD-L1 i chemioterapii platyną (DUBLIN-4)

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
2. Chęć i zdolność do podpisania formularza świadomej zgody (ICF)

3. Niepłaskonabłonkowy rak płuca (NSCLC) z dzikim typem EGFR, ALK, ROS i RET, u którego rozpoznanie ustalono na podstawie badania histopatologicznego i/lub cytologicznego, a który jest niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego i ma chorobę miejscowo zaawansowaną (stopień IIIb) lub przerzutową (stopień IV), lub ma nawrotową i postępującą chorobę po leczeniu miejscowym (jeśli występują liczne składniki guza, należy sklasyfikować główny typ komórkowy):

   • Wystąpiła progresja choroby po leczeniu inhibitorami PD-1/L1 i chemioterapią opartą na platynie w zaawansowanym niepłaskonabłonkowym raku płuca (NSCLC) z dzikim typem EGFR, ALK, ROS i RET

   • Progresja po leczeniu inhibitorami anty-PD-1/L1 i chemioterapią opartą na platynie podawanymi jednocześnie lub sekwencyjnie w ramach tego samego planu leczenia pierwszoliniowego, lub jako dwie oddzielne wcześniejsze linie terapii systemowej (nie wlicza się leczenia przedoperacyjnego i uzupełniającego), zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

     1. Wykazano progresję choroby po leczeniu anty-PD-1/L1 i chemioterapią opartą na platynie podawanymi jednocześnie lub sekwencyjnie, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
     2. Po potwierdzeniu progresji choroby, data pierwszej dokumentacji progresji choroby będzie uznana za datę progresji choroby. Progresja choroby do pierwszego podania IMP nie powinna przekraczać 60 dni
     3. Osiągnięto PFS leczenia anty-PD-1/L1 przez co najmniej 3 miesiące
4. Stan sprawności w skali ECOG od 0 do 1
5. Wszystkie działania niepożądane (AEs) z jakiejkolwiek wcześniejszej terapii systemowej, operacji lub radioterapii muszą zostać ustąpione do stopnia ≤1 wg CTCAE v5.0 lub do wartości wyjściowej

6. Prawidłowa czynność narządów, w ciągu 7 dni przed podaniem IMP, określona przez lokalne laboratorium:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL niezależnie od transfuzji lub wsparcia czynnikami wzrostu
   • ANC ≥1,5×10⁹/L niezależnie od wsparcia czynnikami wzrostu
   • Liczba płytek krwi ≥100×10⁹/L niezależnie od transfuzji krwi
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤ górnej granicy normy (ULN), chyba że uczestnik ma rozpoznaną chorobę Gilberta, w takim przypadku całkowita bilirubina w surowicy ≤3,0×ULN
   • AST i ALT ≤2,5×ULN (≤1,5×ULN, jeśli fosfataza alkaliczna >2,5×ULN, ≤5×ULN przy przerzutach do wątroby)
   • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
7. Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące
8. Uczestniczki w wieku rozrodczym mają ujemny test ciążowy na początku badania. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety bez wcześniejszej histerektomii lub które miały jakiekolwiek objawy miesiączkowania w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Jednak kobiety, które były amenorheiczne przez 12 lub więcej miesięcy, nadal uważa się za będące w wieku rozrodczym, jeśli brak miesiączki może wynikać z wcześniejszej chemioterapii, leczenia antyestrogenowego lub supresji jajników

9. Uczestniczki muszą być w stanie nieciężarnym i niekarmiącym, a kobiety w wieku rozrodczym (w tym ich partnerzy) muszą być skłonne dobrowolnie stosować skuteczne metody antykoncepcji od okresu badań przesiewowych do 3 miesięcy po ostatnim podaniu IMP. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. miesiączkujące) muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu (dodatnie wyniki testów z moczu muszą być potwierdzone testem z surowicy) wykonany w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką IMP

   • Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym włączone do badania muszą zgodzić się na stosowanie 2 akceptowanych metod antykoncepcji podczas trwania badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce IMP. Skuteczna antykoncepcja obejmuje: (a) wkładkę domaciczną plus 1 metodę barierową; (b) stabilne dawki hormonalnej antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące (np. doustnej, iniekcyjnej, implantacyjnej, przezskórnej) plus 1 metodę barierową; (c) 2 metody barierowe. Skuteczne metody barierowe to prezerwatywy męskie lub żeńskie, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki); lub (d) partner po wazektomii
   • Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie i są partnerami kobiet przed menopauzą, muszą zgodzić się na stosowanie 2 akceptowanych metod antykoncepcji podczas okresu leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce IMP

Kryteria wyłączenia:

1. Podawanie chemioterapii, immunoterapii, bioterapii, terapii celowanej lub radioterapii lub środka badawczego (terapeutycznego lub diagnostycznego) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką IMP. Duża operacja, inna niż diagnostyczna, w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IMP jest wykluczająca
2. Otrzymanie więcej niż dwóch wcześniejszych linii systemowej terapii przeciwnowotworowej w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca. Neoadiuwantowe i adiuwantowe terapie systemowe nie są liczone jako wcześniejsze linie terapii

3. Występowanie obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy któregokolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

   • Niewydolność serca (klasa ≥2 wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego)
   • Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości (ocenione przez badacza) w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia
   • Ostry zespół wieńcowy
   • Klinicznie istotna niekontrolowana arytmia serca

4. Występowanie obecnie któregokolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

   • Średni skorygowany (Fridericia) odstęp QTc >470 ms
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory <50% lub dolna granica normy (zgodnie ze standardem instytucjonalnym)
5. Objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (>160 mmHg skurczowe i 100 mmHg rozkurczowe pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego), niekontrolowanej cukrzycy, czynnej skazy krwotocznej, w ocenie badacza
6. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie docetakselem
7. Przebyty przemijający napad niedokrwienny lub udar mózgu w ciągu ostatniego roku
8. Wywiad w kierunku krwotocznej biegunki, choroby zapalnej jelit lub czynnej niekontrolowanej choroby wrzodowej żołądka (dopuszczalna jest terapia skojarzona z ranitydyną lub jej odpowiednikiem i/lub omeprazolem lub jego odpowiednikiem). Wywiad w kierunku niedrożności jelit lub innych istotnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, o których wiadomo, że predysponują do niedrożności jelit lub przewlekłej hipomotoryki jelit
9. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia systemowego
10. Obecna lub znana historia chorób definiujących zespół nabytego niedoboru odporności lub zakażenie HIV z liczbą limfocytów T CD4+ <350 komórek/μL i wiremią HIV powyżej 400 kopii/μL
11. Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (dowolnej etiologii) są wykluczeni. Jednak uczestnicy z serologicznymi dowodami przewlekłego zakażenia HBV (zdefiniowanymi przez dodatni test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni test na przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B), którzy mają wiremię poniżej granicy oznaczalności (miano DNA HBV <1000 kopii/ml lub 200 IU/ml) i nie są obecnie na terapii supresyjnej wirusa, mogą być kwalifikowani i należy to omówić z monitorem medycznym. Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy ukończyli radykalne leczenie przeciwwirusowe i mają wiremię poniżej granicy oznaczalności, mogą być kwalifikowani i należy to omówić z monitorem medycznym
12. Znana wcześniejsza reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek produkt zawierający polisorbat 80, polioksyetyleno-15-hydroksystearynian/makrogol 15-hydroksystearynian (Solutol HS 15/Kolliphor HS 15) oraz docetaksel
13. Inne nowotwory złośliwe, chyba że w remisji >3 lat (nie wyklucza się nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy leczonego z intencją wyleczenia)
14. Uczestnicy z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego o cechach krwotocznych i objawowych przerzutach do mózgu niekontrolowanych stabilną dawką steroidów (≤4 mg deksametazonu lub ekwiwalent)
15. Uczestnicy, którzy otrzymali napromienianie mózgu w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym
16. Uczestnicy z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych
17. Wywiad lub objawy jakiejkolwiek innej klinicznie istotnej choroby lub stanu (z wyjątkiem wymienionych powyżej), które w opinii badacza stanowiłyby ryzyko dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócały ocenę badania, procedury lub jego zakończenie.