Dengue-taudin kontrolloitu ihmiskokeilu malli (DEN-CHIM-01)

Denguekuume on hyttysten välittämä infektio, jonka maantieteellinen levinneisyys ja tautitaakka ovat kasvaneet ilmastonmuutoksen, kaupungistumisen ja globalisaation kaltaisten tekijöiden vuoksi. Huolimatta monissa endeemisissä maissa toteutetuista jatkuvista ja usein intensiivisistä vektorinhallintatoimenpiteistä, denguen esiintyvyys on lisääntynyt kolmekymmenkertaiseksi maailmanlaajuisesti viimeisen puolen vuosisadan aikana, mikä on tehnyt siitä nopeimmin leviävän vektorinvälitteisen taudin. Denguen kasvavaa tautitaakkaa pahentavat edelleen spesifisten antiviraalisten hoitomuotojen puute sekä tällä hetkellä saatavilla olevien rokotteiden rajoitukset.

Näiden haasteiden valossa innovatiivisia strategioita, jotka parantavat ymmärrystämme denguesta ja nopeuttavat tehokkaiden vastatoimien kehittämistä, tarvitaan kiireellisesti. Kontrolloidut ihmisinfektio (CHI) -tutkimukset ovat nousseet arvokkaaksi työkaluksi tässä pyrkimyksessä, tarjoten ainutlaatuisen alustan tartuntatautien luonnollisen historian tutkimiseen sekä uusien interventioiden potentiaalin arviointiin.

CHI-tutkimukset sisältävät tahallisen infektion ihmisvapaaehtoisiin tartuntataudinaisella, kuten viruksella, bakteerilla tai loisella. Tämän tutkimussuunnittelun vahvuus johtuu sen erittäin kontrolloidusta luonteesta, jossa huolellisesti valitut vapaaehtoiset altistetaan standardoiduille määrille hyvin karakterisoitua tartuntataudinaista. Tämä mahdollistaa tartuntataudinaisen replikaatiokinetiikan, tartunnan leviämisen, immunologisten vasteiden sekä kliinisten piirteiden tarkan pitkittäismittauksen, ja se eroaa siitä, mikä on saavutettavissa luonnollisen infektion kenttäkokeilla, mukaan lukien kotikontaktitutkimukset. Altistamalla kaikki tutkimukseen osallistujat samalla tartuntataudinaisella samassa annoksessa ja samoissa olosuhteissa, sekoittavat tekijät, kuten kanta, annos ja altistus, saadaan hallintaan. Isäntätekijöitä, jotka liittyvät yksilöiden välisiin eroihin kliinisessä tuloksessa sekä interventioiden vaikutuksiin, voidaan sitten luotettavasti päätellä, samoin kuin kyky yhdistää yksityiskohtaiset pitkittäistiedot varhaisimpiin aikapisteihin altistuksen jälkeen, mukaan lukien ennen oireiden puhkeamista.

Singapore, päiväntasaajan kaupunkivaltio, on erittäin endeeminen denguekuumeelle, ja kaikki neljä serotyyppiä kiertävät rinnakkain. Maan tutkimusinfrastruktuuri on vakiintunut, ja sillä on huomattavaa asiantuntemusta tartuntataudeista instituutioissa kuten NCID. Singaporessa on myös maailmanlaajuisesti tunnustettu vektorinhallintaohjelma, ja sillä on laaja denguevalvontatieto, mikä tarjoaa rikkaan kontekstin taudin tutkimiseen. NCID:n vahva tutkimusinfrastruktuuri ja asiantuntemus, yhdistettynä Singaporen sitoutumiseen kansanterveyteen ja sen historiaan tehokkaasta tautivalvonnasta ja -hallinnasta, luovat suotuisan ympäristön korkealaatuisten ja vaikuttavien dengue-CHI-tutkimusten toteuttamiseen.

Singaporessa suoritettujen CHI-tutkimusten tulokset ovat todennäköisesti erittäin relevantteja muille endeemisille alueille Kaakkois-Aasiassa ja maailmanlaajuisesti. Singaporen spesifiset dengue-serotyyppidynamiikat, mukaan lukien viimeaikaiset DEN1- ja DEN3-serotyyppien vaihdokset, tekevät näiden serotyyppien tutkimuksesta erityisen ajankohtaista. Lisäksi Singaporessa on havaittu denguepotilaiden keski-iän siirtymistä kohti vanhempia aikuisia, jotka saattavat olla suuremmassa riskissä sairastua vakavaan tautimuotoon, mikä tekee tutkimuksesta tässä kontekstissa erityisen tärkeää.

Kehittämällä dengue-kontrolloitua ihmisinfektiomallia Singaporessa DEN-CHIM-01-tutkimuksen kautta aiomme mahdollistaa:

1. Infektiomallin, jota voidaan käyttää arvioimaan uusien rokotteiden, hoitomuotojen ja diagnostiikan tehoa dengue-endee misessä ympäristössä.
2. Immuniteetin ja muiden isäntätekijöiden, mukaan lukien etnisyyden, tunnistamisen, jotka liittyvät viruksen kineettisiin ominaisuuksiin ja dengueoireisiin.
3. Pohjan luomisen tulevaisuuden ainutlaatuisen sekundaarisen denguen mallin kehittämiselle.

DEN-CHIM-01-tutkimus käyttää yhteistyökumppaniemme Yhdysvalloissa vahvistettuja optimoituja olosuhteita GMP rDEN3delta30-haastetutkimuksen suorittamiseen seronegatiivisilla vapaaehtoisilla. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia Singaporen kontekstissa DEN3-infektion kliinisiä, virologisia ja immunologisia piirteitä sekä sitä, mitkä immuuni-, transkriptomi- ja genomiset merkkiaineet korreloivat oireilun, viruksen kineettisten ominaisuuksien ja immuunivasteen kanssa.

DEN-CHIM-01-tutkimus on osa laajempaa työohjelmaa Singaporessa, sekä denguekuumeessa että CHI-tutkimusten käytössä kokeellisena mallina edistämään lääkkeiden ja rokotteiden kehittämistä. Sing-CoV-kontrolloidun ihmisinfektiotutkimuksen (PI: A/Prof Barnaby Young) kokemus on vaikuttanut tämän protokollan kehittämiseen, ja sopimukset näytteiden ja tietojen jakamisesta tieteellisten yhteistyökumppaniemme kanssa ovat voimassa.

DEN-CHIM-01 on kriittinen ensimmäinen askel seuraavan pilottikliinisen kokeen, DEN-CHIM-02:n, suorittamiseen, jota rahoittaa sama apuraha. DEN-CHIM-02:ssa suunnittelemme tutkia denguerokotteen tehokkuutta suojata rDEN3delta30-haastetta vastaan.