Um Modelo de Infecção Humana Controlada de Dengue (DEN-CHIM-01)

A dengue é uma infeção transmitida por mosquitos, com uma distribuição geográfica e uma carga da doença crescentes devido a fatores como as alterações climáticas, a urbanização e a globalização. Apesar dos esforços contínuos e, muitas vezes, intensivos de controlo de vetores implementados em muitos países endémicos, a incidência da dengue aumentou trinta vezes em todo o mundo ao longo do último meio século, estabelecendo-a como a doença transmitida por vetores que se está a propagar mais rapidamente. O aumento da carga da doença causada pela dengue é ainda mais agravado pela ausência de tratamentos antivirais específicos e pelas limitações das vacinas atualmente disponíveis.

Face a estes desafios, são urgentemente necessárias estratégias inovadoras para melhorar a nossa compreensão da dengue e acelerar o desenvolvimento de contramedidas eficazes. Os estudos de infeção humana controlada (IHC) surgiram como uma ferramenta valiosa neste esforço, oferecendo uma plataforma única para investigar a história natural das doenças infeciosas e avaliar o potencial de novas intervenções.

Os estudos de IHC envolvem a inoculação deliberada de voluntários humanos com um agente infecioso, como um vírus, uma bactéria ou um parasita. A força deste desenho de estudo resulta da sua natureza altamente controlada, em que voluntários cuidadosamente selecionados são expostos a quantidades padronizadas de um agente infecioso bem caracterizado. Isto permite a medição longitudinal exata da cinética de replicação do agente de desafio, da excreção infeciosa, das respostas imunológicas e das características clínicas, contrastando com o que é possível através de ensaios de campo de infeção natural, incluindo estudos de contacto domiciliar. Ao inocular todos os participantes do estudo com o mesmo agente, na mesma dose e nas mesmas condições, o confundimento por estirpe, dose e exposição é controlado. Os fatores do hospedeiro associados às diferenças interindividuais no desfecho clínico e o efeito das intervenções podem então ser inferidos de forma robusta, juntamente com a capacidade de conectar dados longitudinais detalhados aos primeiros pontos temporais após a exposição, incluindo antes do início dos sintomas.

Singapura, uma cidade-estado equatorial, é altamente endémica para a dengue, com a cocirculação dos quatro serótipos. O país possui uma infraestrutura de investigação bem estabelecida e uma experiência considerável em doenças infeciosas em instituições como o NCID. Singapura tem também um programa de controlo de vetores reconhecido globalmente e mantém dados extensos de vigilância da dengue, proporcionando um contexto rico para estudar a doença. A forte infraestrutura de investigação e a experiência no NCID, aliadas ao compromisso de Singapura com a saúde pública e ao seu histórico de vigilância e controlo eficazes de doenças, criam um ambiente propício para a realização de estudos de IHC para a dengue de alta qualidade e impacto.

É provável que as descobertas dos estudos de IHC realizados em Singapura sejam altamente relevantes para outras áreas endémicas no Sudeste Asiático e globalmente. A dinâmica específica dos serótipos da dengue em Singapura, incluindo as recentes mudanças envolvendo o DEN1 e o DEN3, torna a investigação sobre estes serótipos particularmente oportuna. Além disso, Singapura observou uma mudança na idade média dos doentes com dengue para adultos mais velhos, que podem estar em maior risco de doença grave, tornando a investigação neste contexto especialmente importante.

Ao desenvolver um modelo de infeção humana controlada para a dengue em Singapura através do estudo DEN-CHIM-01, pretendemos permitir:

1. Um modelo de infeção que possa ser usado para avaliar a eficácia de novas vacinas, tratamentos e diagnósticos num ambiente endémico de dengue.
2. Identificação dos fatores imunológicos e outros fatores do hospedeiro, incluindo a etnia, associados à cinética viral e aos sintomas da dengue.
3. Fornecer a base para o desenvolvimento futuro de um modelo único de dengue secundária.

O estudo DEN-CHIM-01 utilizará as condições otimizadas estabelecidas pelos nossos colaboradores nos EUA para realizar um estudo de desafio GMP rDEN3delta30 em voluntários seronegativos. Este estudo visa investigar, no contexto de Singapura, as características clínicas, virológicas e imunológicas da infeção por DEN3 e quais os marcadores imunológicos, transcriptómicos e genómicos que se correlacionam com a sintomatologia, a cinética viral e a resposta imunitária.

O estudo DEN-CHIM-01 faz parte de um programa de trabalho mais amplo em Singapura, tanto na dengue como na utilização de estudos de IHC como modelo experimental para avançar no desenvolvimento de terapêuticas e vacinas. A experiência do estudo de infeção humana controlada Sing-CoV (PI: Prof. Associado Barnaby Young) contribuiu para o desenvolvimento deste protocolo, e estão em vigor acordos para partilha de amostras e dados com os nossos colaboradores científicos.

O DEN-CHIM-01 é um primeiro passo crítico para a realização de um ensaio clínico piloto de seguimento, o DEN-CHIM-02, financiado pela mesma bolsa. No DEN-CHIM-02, planeamos investigar a eficácia de uma vacina contra a dengue na proteção contra o desafio com rDEN3delta30.