En kontrollert human infeksjonsmodell for dengue (DEN-CHIM-01)

Denguefeber er en myggbåren infeksjon med økende geografisk utbredelse og sykdomsbyrde på grunn av faktorer som klimaendringer, urbanisering og globalisering. Til tross for pågående og ofte intensive bekjempelsestiltak mot vektorer i mange endemiske land, har forekomsten av dengue økt tretti ganger på verdensbasis de siste femti årene, noe som gjør den til den raskest spredende vektorbårne sykdommen. Den økende sykdomsbyrden fra dengue forverres ytterligere av fraværet av spesifikke antivirale behandlinger og begrensningene ved tilgjengelige vaksiner.

I lys av disse utfordringene er det behov for innovative strategier for å øke vår forståelse av dengue og akselerere utviklingen av effektive motforholdsregler. Kontrollerte humane infeksjonsstudier (CHI-studier) har vist seg som et verdifullt verktøy i denne innsatsen, og tilbyr en unik plattform for å undersøke naturlig historie for infeksjonssykdommer og evaluere potensialet til nye tiltak.

CHI-studier innebærer bevisst inokulering av menneskelige frivillige med en infeksjonsagent som et virus, bakterier eller parasitter. Styrken i denne studieformen skyldes den høyt kontrollerte naturen, der nøye utvalgte frivillige utsettes for standardiserte mengder av en velkarakterisert infeksjonsagent. Dette muliggjør nøyaktige longitudinale målinger av utfordringsagentens replikasjonskinetikk, infeksiøs shedding, immunologiske responser og kliniske trekk, og står i kontrast til hva som kan oppnås gjennom felttester av naturlig infeksjon, inkludert husholdningskontaktstudier. Ved å inokulere alle studiedeltakere med samme agent i samme dose og under samme forhold, kontrolleres forvirring på grunn av stamme, dose og eksponering. Vertsfaktorer assosiert med individuelle forskjeller i klinisk utfall og effekten av tiltak kan deretter robust utledes, sammen med muligheten til å koble detaljerte longitudinale data til de tidligste tidspunktene etter eksponering, inkludert før symptomene begynner.

Singapore, en ekvatorial bystat, er høyt endemisk for dengue, med sirkulasjon av alle fire serotypene. Landet har en veletablert forskningsinfrastruktur og betydelig ekspertise i infeksjonssykdommer ved institusjoner som NCID. Singapore har også et globalt anerkjent vektorkontrollprogram og opprettholder omfattende overvåkingsdata for dengue, noe som gir en rik kontekst for å studere sykdommen. Den sterke forskningsinfrastrukturen og ekspertisen ved NCID, kombinert med Singapores forpliktelse til folkehelse og dens historie med effektiv sykdomsovervåkning og kontroll, skaper et gunstig miljø for å gjennomføre høykvalitative og innflytelsesrike dengue CHI-studier.

Funn fra CHI-studier gjennomført i Singapore vil sannsynligvis være svært relevante for andre endemiske områder i Sørøst-Asia og globalt. De spesifikke dengue serotypedynamikkene i Singapore, inkludert nylige skifter som involverer DEN1 og DEN3, gjør forskning på disse serotypene spesielt aktuell. Videre har Singapore observert en endring i gjennomsnittsalderen for denguepasienter mot eldre voksne, som kan ha høyere risiko for alvorlig sykdom, noe som gjør forskning i denne konteksten spesielt viktig.

Ved å utvikle en dengue kontrollert human infeksjonsmodell i Singapore gjennom DEN-CHIM-01-studien har vi til hensikt å muliggjøre:

1. En infeksjonsmodell som kan brukes til å vurdere effektiviteten av nye vaksiner, behandlinger og diagnostikk i en dengue-endemisk setting.
2. Identifikasjon av immune og andre vertsfaktorer, inkludert etnisitet, assosiert med viral kinetikk og denguesymptomer.
3. Legge grunnlaget for fremtidig utvikling av en unik modell for sekundær dengue.

DEN-CHIM-01-studien vil bruke de optimerte forholdene etablert av våre samarbeidspartnere i USA for å gjennomføre en GMP rDEN3delta30-utfordringsstudie i seronegative frivillige. Denne studien tar sikte på å undersøke i Singapore-konteksten de kliniske, virologiske og immunologiske trekkene ved DEN3-infeksjon og hvilke immune, transkriptomiske og genomiske markører som korrelerer med symptomatologi, viral kinetikk og immunrespons.

DEN-CHIM-01-studien utgjør en del av et bredere arbeidsprogram i Singapore, både innen denguefeber og bruk av CHI-studier som en eksperimentell modell for å fremme utviklingen av terapeutika og vaksiner. Erfaring fra Sing-CoV kontrollert human infeksjonsstudie (PI: A/Prof Barnaby Young) har bidratt til utviklingen av denne protokollen, og avtaler om deling av prøver og data med våre vitenskapelige samarbeidspartnere er på plass.

DEN-CHIM-01 er et avgjørende første skritt for å gjennomføre en oppfølgende pilot klinisk studie, DEN-CHIM-02, finansiert av det samme tilskuddet. I DEN-CHIM-02 planlegger vi å undersøke effektiviteten av en denguevaksine for beskyttelse mot utfordring med rDEN3delta30.