Un Modelo de Infección Humana Controlada del Dengue (DEN-CHIM-01)

La fiebre del dengue es una infección transmitida por mosquitos, con una distribución geográfica y una carga de enfermedad en aumento debido a factores como el cambio climático, la urbanización y la globalización. A pesar de los esfuerzos de control de vectores, a menudo intensos y continuos, implementados en muchos países endémicos, la incidencia del dengue se ha multiplicado por treinta en todo el mundo en el último medio siglo, estableciéndola como la enfermedad transmitida por vectores de más rápida propagación. La creciente carga de enfermedad del dengue se ve agravada aún más por la ausencia de tratamientos antivirales específicos y las limitaciones de las vacunas disponibles actualmente.

A la luz de estos desafíos, se necesitan urgentemente estrategias innovadoras para mejorar nuestra comprensión del dengue y acelerar el desarrollo de contramedidas eficaces. Los estudios de infección humana controlada (IHC) han surgido como una herramienta valiosa en este esfuerzo, ofreciendo una plataforma única para investigar la historia natural de las enfermedades infecciosas y evaluar el potencial de nuevas intervenciones.

Los estudios de IHC implican la inoculación deliberada de voluntarios humanos con un agente infeccioso como un virus, bacteria o parásito. La fortaleza de este diseño de estudio es el resultado de su naturaleza altamente controlada, por la cual voluntarios cuidadosamente seleccionados son expuestos a cantidades estandarizadas de un agente infeccioso bien caracterizado. Esto permite la medición longitudinal exacta de la cinética de replicación del agente de desafío, la eliminación infecciosa, las respuestas inmunológicas y las características clínicas, y contrasta con lo que es posible a través de ensayos de campo de infección natural, incluidos los estudios de contacto doméstico. Al inocular a todos los participantes del estudio con el mismo agente, a la misma dosis y bajo las mismas condiciones, se controlan las confusiones por cepa, dosis y exposición. Los factores del huésped asociados con las diferencias interindividuales en el resultado clínico y el efecto de las intervenciones pueden entonces inferirse de manera robusta, junto con la capacidad de conectar datos longitudinales detallados con los primeros puntos de tiempo después de la exposición, incluidos antes del inicio de los síntomas.

Singapur, una ciudad-estado ecuatorial, es altamente endémica para el dengue, con la co-circulación de los cuatro serotipos. El país cuenta con una infraestructura de investigación bien establecida y una experiencia considerable en enfermedades infecciosas en instituciones como el NCID. Singapur también tiene un programa de control de vectores reconocido mundialmente y mantiene datos extensos de vigilancia del dengue, proporcionando un contexto rico para estudiar la enfermedad. La sólida infraestructura de investigación y experiencia en el NCID, junto con el compromiso de Singapur con la salud pública y su historial de vigilancia y control efectivo de enfermedades, crean un entorno propicio para realizar estudios de IHC de dengue de alta calidad y con impacto.

Es probable que los hallazgos de los estudios de IHC realizados en Singapur sean muy relevantes para otras áreas endémicas en el sudeste asiático y a nivel mundial. La dinámica específica de los serotipos del dengue en Singapur, incluidos los cambios recientes que involucran a DEN1 y DEN3, hace que la investigación sobre estos serotipos sea especialmente oportuna. Además, Singapur ha observado un cambio en la edad promedio de los pacientes con dengue hacia adultos mayores, que pueden estar en mayor riesgo de enfermedad grave, haciendo que la investigación en este contexto sea especialmente importante.

Al desarrollar un modelo de infección humana controlada del dengue en Singapur a través del estudio DEN-CHIM-01, pretendemos permitir:

1. Un modelo de infección que pueda usarse para evaluar la eficacia de nuevas vacunas, tratamientos y diagnósticos en un entorno endémico de dengue.
2. Identificación de los factores inmunológicos y otros factores del huésped, incluida la etnicidad, asociados con la cinética viral y los síntomas del dengue.
3. Proporcionar la base para el desarrollo futuro de un modelo único de dengue secundario.

El estudio DEN-CHIM-01 utilizará las condiciones optimizadas establecidas por nuestros colaboradores en EE. UU. para realizar un estudio de desafío con rDEN3delta30 fabricado bajo GMP en voluntarios seronegativos. Este estudio tiene como objetivo investigar en el contexto de Singapur las características clínicas, virológicas e inmunológicas de la infección por DEN3 y qué marcadores inmunológicos, transcriptómicos y genómicos se correlacionan con la sintomatología, la cinética viral y la respuesta inmune.

El estudio DEN-CHIM-01 forma parte de un programa de trabajo más amplio en Singapur, tanto en fiebre del dengue como en el uso de estudios de IHC como modelo experimental para avanzar en el desarrollo de terapias y vacunas. La experiencia del estudio de infección humana controlada Sing-CoV (IP: A/Prof Barnaby Young) ha informado el desarrollo de este protocolo, y existen acuerdos para compartir muestras y datos con nuestros colaboradores científicos.

El DEN-CHIM-01 es un primer paso crítico para realizar un ensayo clínico piloto de seguimiento, DEN-CHIM-02, financiado por la misma subvención. En DEN-CHIM-02 planeamos investigar la eficacia de una vacuna contra el dengue para proteger contra el desafío con rDEN3delta30.