Ein kontrolliertes Humaninfektionsmodell von Dengue (DEN-CHIM-01)

Dengue-Fieber ist eine durch Mücken übertragene Infektion mit einer sich ausweitenden geografischen Verbreitung und Krankheitslast aufgrund von Faktoren wie Klimawandel, Urbanisierung und Globalisierung. Trotz laufender und oft intensiver Vektorkontrollmaßnahmen in vielen endemischen Ländern hat die Inzidenz von Dengue weltweit in den letzten fünfzig Jahren um das Dreißigfache zugenommen, was es zur am schnellsten sich ausbreitenden vektorübertragenen Krankheit macht. Die steigende Krankheitslast durch Dengue wird zusätzlich durch das Fehlen spezifischer antiviraler Behandlungen und die Einschränkungen der derzeit verfügbaren Impfstoffe verstärkt.

Angesichts dieser Herausforderungen sind dringend innovative Strategien erforderlich, um unser Verständnis von Dengue zu verbessern und die Entwicklung wirksamer Gegenmaßnahmen zu beschleunigen. Kontrollierte Humaninfektionsstudien (CHI) haben sich dabei als wertvolles Werkzeug erwiesen, das eine einzigartige Plattform bietet, um die natürliche Geschichte von Infektionskrankheiten zu untersuchen und das Potenziel neuer Interventionen zu bewerten.

CHI-Studien umfassen die gezielte Inokulation menschlicher Freiwilliger mit einem Krankheitserreger wie einem Virus, Bakterium oder Parasiten. Die Stärke dieses Studiendesigns ergibt sich aus ihrem hochkontrollierten Charakter, bei dem sorgfältig ausgewählte Freiwillige standardisierten Mengen eines gut charakterisierten Krankheitserregers ausgesetzt werden. Dies ermöglicht genaue longitudinale Messungen der Replikationskinetik des Erregers, der infektiösen Ausscheidung, der Immunantworten und klinischen Merkmale und steht im Gegensatz zu dem, was durch Feldstudien natürlicher Infektionen, einschließlich Haushaltskontaktstudien, erreichbar ist. Durch die Inokulation aller Studienteilnehmer mit demselben Erreger in derselben Dosis und unter denselben Bedingungen werden Verzerrungen durch Stamm, Dosis und Exposition kontrolliert. Wirtsfaktoren, die mit interindividuellen Unterschieden im klinischen Ergebnis und der Wirkung von Interventionen verbunden sind, können dann robust abgeleitet werden, zusammen mit der Möglichkeit, detaillierte longitudinale Daten mit den frühesten Zeitpunkten nach der Exposition zu verknüpfen, einschließlich vor dem Auftreten von Symptomen.

Singapur, ein äquatorialer Stadtstaat, ist hochgradig endemisch für Dengue mit der gleichzeitigen Zirkulation aller vier Serotypen. Das Land verfügt über eine gut etablierte Forschungsinfrastruktur und beträchtliche Expertise im Bereich Infektionskrankheiten an Institutionen wie dem NCID. Singapur hat auch ein weltweit anerkanntes Vektorkontrollprogramm und führt umfangreiche Dengue-Überwachungsdaten, was einen reichen Kontext für die Erforschung der Krankheit bietet. Die starke Forschungsinfrastruktur und Expertise am NCID, gepaart mit Singapurs Engagement für die öffentliche Gesundheit und seiner Geschichte effektiver Krankheitsüberwachung und -kontrolle, schaffen ein förderliches Umfeld für die Durchführung hochwertiger und einflussreicher Dengue-CHI-Studien.

Ergebnisse von in Singapur durchgeführten CHI-Studien sind wahrscheinlich für andere endemische Gebiete in Südostasien und weltweit hochrelevant. Die spezifische Dynamik der Dengue-Serotypen in Singapur, einschließlich jüngster Wechsel zwischen DEN1 und DEN3, macht die Forschung zu diesen Serotypen besonders zeitgemäß. Darüber hinaus hat Singapur einen Wandel des Durchschnittsalters von Dengue-Patienten hin zu älteren Erwachsenen beobachtet, die möglicherweise einem höheren Risiko für schwere Erkrankungen ausgesetzt sind, was Forschung in diesem Kontext besonders wichtig macht.

Durch die Entwicklung eines kontrollierten Humaninfektionsmodells für Dengue in Singapur im Rahmen der DEN-CHIM-01-Studie beabsichtigen wir Folgendes zu ermöglichen:

1. Ein Infektionsmodell, das verwendet werden kann, um die Wirksamkeit neuer Impfstoffe, Behandlungen und Diagnostika in einem Dengue-Endemiegebiet zu bewerten.
2. Identifizierung der Immun- und anderen Wirtsfaktoren, einschließlich Ethnizität, die mit der Viruskinetik und Dengue-Symptomen assoziiert sind.
3. Schaffung der Grundlage für die zukünftige Entwicklung eines einzigartigen Modells für sekundäres Dengue.

Die DEN-CHIM-01-Studie wird die von unseren US-amerikanischen Partnern etablierten optimierten Bedingungen nutzen, um eine GMP rDEN3delta30-Challenge-Studie mit seronegativen Freiwilligen durchzuführen. Diese Studie zielt darauf ab, im Kontext Singapurs die klinischen, virologischen und immunologischen Merkmale einer DEN3-Infektion zu untersuchen sowie welche immunologischen, transkriptomischen und genomischen Marker mit der Symptomatik, der Viruskinetik und der Immunantwort korrelieren.

Die DEN-CHIM-01-Studie ist Teil eines umfassenderen Arbeitsprogramms in Singapur, sowohl im Bereich Dengue-Fieber als auch bei der Nutzung von CHI-Studien als experimentelles Modell, um die Entwicklung von Therapeutika und Impfstoffen voranzutreiben. Erfahrungen aus der Sing-CoV kontrollierten Humaninfektionsstudie (PI: A/Prof Barnaby Young) haben die Entwicklung dieses Protokolls beeinflusst, und Vereinbarungen zur gemeinsamen Nutzung von Proben und Daten mit unseren wissenschaftlichen Partnern sind vorhanden.

Die DEN-CHIM-01 ist ein entscheidender erster Schritt zur Durchführung einer nachfolgenden Pilot-Studie, DEN-CHIM-02, die durch dasselbe Stipendium finanziert wird. In DEN-CHIM-02 planen wir, die Wirksamkeit eines Dengue-Impfstoffs zum Schutz vor einer Challenge mit rDEN3delta30 zu untersuchen.