LRFN5 ja OLFM4 kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Kaksisuuntainen mielialahäiriö (BD) on krooninen psykiatrinen häiriö, jolle on ominaista toistuvat mania-, hypomania- ja masennusjaksojen lisäksi eutymisia jaksoja. Yhä enemmän näyttöä viittaa siihen, että BD liittyy sekä synaptiseen säädön häiriöön että immunologisiin tulehduspoikkeavuuksiin. Muutokset synaptisessa plastisuudessa, dendriittirakenteessa ja glutamaattisessa signaloinnissa on liitetty mielialan epävakauteen. Rinnakkain immuunijärjestelmän aktivaatiota, muuttuneita sytokiiniprofiileja ja kohonneita perifeerisiä tulehdusmarkkereita on raportoitu yksilöillä, joilla on BD. Nämä havainnot tukevat hypoteesia, että synaptiset ja immuuni-tulehdusmekanismit voivat olla vuorovaikutuksessa BD:n patofysiologiassa.

Leusiini-rikas toistojakso ja fibronectiini-tyyppi III -domainia sisältävä proteiini 5 (LRFN5), joka tunnetaan myös nimellä synaptinen adheesio-molekyylin kaltainen molekyyli 5 (SALM5), on synaptinen adheesio-molekyyli, jota ilmenee pääasiassa keskushermostossa. Se on rikastunut eksitatoristen synapsien postsynaptisessa tiheydessä ja osallistuu synapsien muodostukseen, ylläpitoon ja glutamaattiseen organisaatioon. Olfactomediini-4 (OLFM4) on erittyvä ekstrasellulaarinen glykoproteiini, joka osallistuu luontaisen immuniteetin säätelyyn, apoptosin modulaatioon ja tulehdussignaloinnin reitteihin. OLFM4:ää ilmenee hemopoieettisissa kudoksissa ja immuunisoluissa, erityisesti neutrofiileissa, ja se osallistuu immuunihomeostaasiin ja stressivaste-mekanismeihin.

Huolimatta niiden biologisesta merkityksestä, LRFN5:n ja OLFM4:n kiertävät pitoisuudet eivät ole aiemmin olleet systemaattisesti tutkittuja yksilöillä, joilla on BD. Lisäksi systemaattisen tulehduksen aggregaatti-indeksi (AISI), joka lasketaan (neutrofiilit × monosyytit × verihiutaleet) / lymfosyytit, edustaa komposiittimarkkeria, joka heijastaa systemaattista tulehdustaakkaa. AISI integroi luontaisen ja hankitun immuniteetin komponentteja ja voi tarjota käytännöllisen perifeerisen indikaattorin tulehdusaktivaatiosta.

Tämä tutkimus suunniteltiin poikkileikkaustutkimukseksi, joka toteutettiin Elazığin mielenterveys- ja sairaalassa 7. heinäkuuta 2025 ja 2. tammikuuta 2026 välisenä aikana. Tutkimukseen osallistui 72 henkilöä, mukaan lukien 37 potilasta, joilla oli diagnosoitu BD akuutin maniajakson aikana, ja 35 terveitä verrokkikoehenkilöitä (HC).

BD:n diagnoosi perustui Mielenterveyden häiriöiden diagnostiikkaan ja tilastolliseen käsikirjaan, viidennen painoksen tekstiversioon (DSM-5-TR), kokeneen psykiatrin tekemien strukturoitujen kliinisten haastattelujen kautta. Kaikki BD-osallistujat olivat sairaalahoidossa akuutin maniajakson aikana, eivätkä olleet olleet lääkityksessä vähintään kuukautta ennen sairaalaanottoa. Terveet verrokit arvioitiin sairaalan lääkintäneuvoston toimesta, eikä heillä ollut psykiatrisia tai systemaattisia sairauksia. Kellään osallistujista ei ollut hypertensiota, diabetes mellitusia, kroonista munuaissairautta, autoimmuunisairautta, vakavaa neurologista häiriötä tai muita systemaattisia tulehdustiloja.

BD-osallistujille kaikki toimenpiteet suoritettiin sairaalaanoton yhteydessä ennen psykotrooppisen hoidon aloittamista. Laskimoverinäytteet kerättiin perustasolla. Rutiinibiokemialliset analyysit, mukaan lukien täydellinen verenkuva (CBC), suoritettiin. Seeruminäytteet sentrifugoitiin, jaoteltiin alinäytteisiin ja säilytettiin -80°C:ssa analyysiin asti. Seerumin LRFN5- ja OLFM4-pitoisuudet mitattiin kaupallisesti saatavilla ELISA-kitteillä valmistajan ohjeiden mukaisesti. AISI-arvot laskettiin CBC-parametreista.

Sosiodemografiset tiedot ja kliiniset ominaisuudet kirjattiin. Manian oireiden vakavuutta arvioitiin Youngin mania-asteikolla (YMRS), ja masennusoireita arvioitiin Beckin masennusinventaarion (BDI) avulla.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata seerumin LRFN5- ja OLFM4-pitoisuuksia BD-potilaiden ja terveiden verrokkien välillä. Toissijaisia tavoitteita olivat:

Ryhmien välinen AISI-pitoisuuksien vertailu Biomarkkereiden ja kliinisten vakavuusmittarien välisen korrelaation arviointi Biomarkkereiden ennustearvon arviointi BD-tilalle hierarkkisen binäärin logistisen regression avulla Erottelukyvyn arviointi ROC-käyräanalyysin avulla Tilastolliset analyysit suoritettiin IBM SPSS Statistics -versiolla 26. Jatkuvat muuttujat ilmaistiin keskiarvona ± keskihajontana tai mediaaniarvoina, ja kategoriset muuttujat taajuuksina. Ryhmien vertailut suoritettiin riippumattomien näytteiden t-testillä tai Mann-Whitney U -testillä tarpeen mukaan. Kategorisia muuttujia analysoitiin khiin neliö- tai Fisherin tarkalla testillä. Osittaiskorrelaatioanalyysit suoritettiin ikään, sukupuoleen ja painoindeksiin (BMI) säädellen. Hierarkkista binääristä logistista regressioanalyysiä käytettiin BD-tilan riippumattomien ennustajien arvioimiseen. ROC-käyräanalyysi suoritettiin määrittämään kunkin biomarkkerin käyrän alapuolella olevan alueen (AUC) arvot. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin p < 0,05.

BD-ryhmässä havaittiin merkitsevästi matalammat seerumin LRFN5- ja OLFM4-pitoisuudet ja merkitsevästi korkeammat AISI-pitoisuudet verrattuna terveisiin verrokkeihin. BD-ryhmän sisällä havaittiin merkitsevä positiivinen korrelaatio LRFN5- ja OLFM4-pitoisuuksien välillä. AISI osoitti merkitsevän positiivisen korrelaation manian oireiden vakavuuden kanssa ikään, sukupuoleen ja BMI:hen säädellen. Hierarkkisessa logistisessa regressioanalyysissa AISI nousi BD-tilan riippumattomaksi ennustajaksi. ROC-analyysi osoitti, että AISI osoitti korkeimman erottelukyvyn arvioiduista biomarkkereista.

Tämä tutkimus tarjoaa tietoa kiertävistä synaptisista ja immuuni-tulehdusbiomarkkereista yksilöillä, joilla on BD akuutin maniajakson aikana, ja arvioi niiden mahdollista yhteyttä systemaattiseen tulehdukseen ja oireiden vakavuuteen.