LRFN5 e OLFM4 no Transtorno Bipolar

O transtorno bipolar (TB) é um distúrbio psiquiátrico crónico caracterizado por episódios recorrentes de mania, hipomania e depressão, intercalados por períodos de eutimia. Evidências crescentes sugerem que o TB está associado tanto à desregulação sináptica quanto a anomalias imunoinflamatórias. Alterações na plasticidade sináptica, arquitetura dendrítica e sinalização glutamatérgica têm sido implicadas na instabilidade do humor. Paralelamente, ativação imune, perfis de citocinas alterados e marcadores inflamatórios periféricos elevados foram relatados em indivíduos com TB. Estes achados apoiam a hipótese de que mecanismos sinápticos e imunoinflamatórios podem interagir na fisiopatologia do TB.

A proteína 5 contendo domínio rico em leucina e tipo III de fibronectina (LRFN5), também conhecida como molécula de adesão sináptica 5 (SALM5), é uma molécula de adesão sináptica expressa principalmente no sistema nervoso central. É enriquecida na densidade pós-sináptica de sinapses excitatórias e contribui para a formação, manutenção e organização glutamatérgica das sinapses. A olfactomedina-4 (OLFM4) é uma glicoproteína extracelular secretada envolvida na regulação imune inata, modulação da apoptose e vias de sinalização inflamatória. A OLFM4 é expressa em tecidos hematopoiéticos e células imunes, particularmente neutrófilos, e participa na homeostase imune e mecanismos de resposta ao stress.

Apesar da sua relevância biológica, os níveis circulantes de LRFN5 e OLFM4 não foram previamente investigados sistematicamente em indivíduos com TB. Além disso, o Índice Agregado de Inflamação Sistémica (AISI), calculado como (neutrófilos × monócitos × plaquetas) / linfócitos, representa um marcador composto que reflete a carga inflamatória sistémica. O AISI integra componentes da imunidade inata e adaptativa e pode fornecer um indicador periférico prático da ativação inflamatória.

O presente estudo foi concebido como uma investigação observacional transversal de caso-controlo realizada no Hospital de Saúde Mental e Doenças de Elazığ entre 7 de julho de 2025 e 2 de janeiro de 2026. O estudo recrutou 72 participantes, incluindo 37 doentes internados diagnosticados com TB durante episódios maníacos agudos e 35 sujeitos controlo saudáveis (HC).

O diagnóstico de TB foi estabelecido de acordo com o Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais, Quinta Edição, Revisão de Texto (DSM-5-TR), através de entrevistas clínicas estruturadas conduzidas por um psiquiatra experiente. Todos os participantes com TB foram hospitalizados durante um episódio maníaco agudo e estavam sem medicação durante pelo menos um mês antes da admissão. Os controlos saudáveis foram avaliados pela junta médica do hospital e não apresentavam transtornos psiquiátricos ou médicos sistémicos. Nenhum dos participantes tinha hipertensão, diabetes mellitus, doença renal crónica, doença autoimune, transtorno neurológico grave ou outras condições inflamatórias sistémicas.

Para os participantes com TB, todos os procedimentos foram realizados na admissão hospitalar antes do início do tratamento psicotrópico. Amostras de sangue venoso foram recolhidas na linha de base. Análises bioquímicas de rotina, incluindo hemograma completo (CBC), foram realizadas. As amostras de soro foram centrifugadas, alíquotadas e armazenadas a -80°C até à análise. Os níveis séricos de LRFN5 e OLFM4 foram medidos utilizando kits de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) disponíveis comercialmente, de acordo com as instruções do fabricante. Os valores de AISI foram calculados a partir dos parâmetros do CBC.

Dados sociodemográficos e características clínicas foram registados. A gravidade dos sintomas maníacos foi avaliada utilizando a Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS), e os sintomas depressivos foram avaliados utilizando o Inventário de Depressão de Beck (BDI).

O objetivo principal do estudo foi comparar os níveis séricos de LRFN5 e OLFM4 entre doentes com TB e controlos saudáveis. Os objetivos secundários incluíram:

Comparação dos níveis de AISI entre grupos Avaliação das correlações entre biomarcadores e medidas de gravidade clínica Avaliação do valor preditivo dos biomarcadores para o estado de TB utilizando regressão logística binária hierárquica Avaliação do desempenho discriminativo utilizando análise de curva ROC (Receiver Operating Characteristic) As análises estatísticas foram realizadas utilizando o IBM SPSS Statistics Versão 26. Variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão ou valores medianos, e variáveis categóricas como frequências. Comparações entre grupos foram conduzidas utilizando teste t para amostras independentes ou teste U de Mann-Whitney conforme apropriado. Variáveis categóricas foram analisadas utilizando teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Análises de correlação parcial foram realizadas controlando idade, género e índice de massa corporal (IMC). Análise de regressão logística binária hierárquica foi utilizada para avaliar preditores independentes do estado de TB. Análise de curva ROC foi conduzida para determinar valores de área sob a curva (AUC) para cada biomarcador. Significância estatística foi definida em p < 0,05.

O grupo TB demonstrou níveis séricos de LRFN5 e OLFM4 significativamente mais baixos e níveis de AISI significativamente mais elevados em comparação com os controlos saudáveis. Dentro do grupo TB, foi observada uma correlação positiva significativa entre os níveis de LRFN5 e OLFM4. O AISI mostrou uma correlação positiva significativa com a gravidade dos sintomas maníacos após controlo para idade, género e IMC. Na análise de regressão logística hierárquica, o AISI emergiu como um preditor independente do estado de TB. A análise ROC indicou que o AISI demonstrou o maior desempenho discriminativo entre os biomarcadores avaliados.

Este estudo fornece dados sobre biomarcadores sinápticos e imunoinflamatórios circulantes em indivíduos com TB durante episódios maníacos agudos e avalia a sua potencial associação com inflamação sistémica e gravidade dos sintomas.