Biologisten ja liikalihavuuden hoitolääkkeiden yhdistelmä psoriatisessa niveltulehduksessa (COMBAT-PsA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta
2. PsA-diagnoosi vähintään 6 kuukautta sitten ja CASPAR-kriteerit täyttyvät (määritelty vähintään 3 pistettä)
3. Aktiivinen PsA, määriteltynä vähintään 3 turvotunutta ja vähintään 3 arkaa niveltä (daktyliitti lasketaan turvotuneeksi niveleksi).
4. Painoindeksi (BMI) ≥ 27 kg/m²
5. Vähintään yksi ultraääniohjattuun synoviaaliskoon mahdollistava niveltulehdus (ja synoviaalisko on suoritettava onnistuneesti ennen satunnaistamista)
6. Vähintään yksi psoriaattinen laikku, josta voidaan ottaa ihokudosnäyte (enintään 5 osallistujaa kohderyhmää kohden voidaan rekrytoida ilman ihokudosnäytettä, jos sopivaa muutosta ei ole)
7. Kykene allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen
8. Halukas ja kykenevä osallistumaan tutkimukseen ja suorittamaan synoviaalis-, rasva- ja ihokudosnäytteitä (paikallispuudutuksessa) vähintään kahdesti

Poissulkemiskriteerit:

Aiempi/samanaikainen hoito:

1. Aiempi hoito tirzepatidilla tai millä tahansa GLP-1-reseptoriagonistilla.
2. Aiempi hoito ixekizumabilla.
3. Aiempi hoito SEKÄ sekukinumabilla ETTÄ bimekizumabilla. [huom: Aiempi hoito jommalla kummalla, joko sekukinumabilla TAI bimekizumabilla PsA:lle/psoriaasille on sallittu, EDELTÄVÄN EHDON OLLESSA: i) Viimeinen annos oli yli 6 kuukautta ennen perustetta JA ii) Hoitoa ei keskeytetty IL-17-liittyvän haittavaikutuksen TAI täydellisen ensisijaisen vastaamattomuuden vuoksi.
4. Aiempi hoito rituksimabilla.

5. Epäonnistunut yli 3 edistynyttä hoitoluokkaa (riippumatta siitä, annettiinko niitä PsA:lle vai psoriaasille), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • TNF-estäjät (adalimumab, etanersepti, sertolitsumabi, golimumabi ja infliksimabi)
   • IL-12/23-estäjät (ustekinumab)
   • IL-23-estäjät (guselkumab ja risankitsumabi)
   • IL-17-estäjät (sekukinumab tai bimekizumab)
   • Valitut kostimulaatiomodulaattorit (abatasepti)
   • Janus-kinnaasi- tai tyrosiinikinaasi 2 -estäjät (tofasitinibi, upadasitinibi ja deukravasitinibi) Huom: Aiempi altistus fosfodiesteraasi-4-estäjille, kuten apremilastille, ja perinteisille synteettisille DMARDeille, kuten metotreksaatille, ei luokitella edistyneiksi hoidoiksi.
6. Jos käytetään tällä hetkellä perinteisiä DMARDeja tai apremilastia, on niitä hoidettava vähintään 12 viikkoa ennen ensimmäistä koepalanäytteen ottoa ja annos on oltava vakaa vähintään 8 viikkoa ennen ensimmäistä koepalanäytteen ottoa.
7. Suun, nivelsisäisen, lihakseen tai laskimoon annettujen kortikosteroidien käyttö 4 viikkoa ennen ensimmäistä koepalanäytteen ottoa tai odotettu/suunniteltu ennen 12 viikon koepalanäytteen ottoa.
8. Paikalliskortikosteroidit 2 viikkoa ennen ensimmäistä koepalanäytteen ottoa (osallistujat, jotka käyttävät paikalliskortikosteroidejä perustasolla ja ovat halukkaita jättämään ne pois 2 viikkoa ennen koepalanäytteenottoa, ovat kelpoisia).
9. Elävät, heikennetyt tai rekombinanttiset rokotteet 1 kuukautta ennen seulontakäyntiä tai suunniteltu ennen 12 viikon käyntiä.
10. Paikallispuudutteiden (lidokaiini/vastaava) kontraindikaatio koepalanäytteitä varten

11. Antitrombosyyttinen tai antikoagulanttinen hoito, jota ei voida turvallisesti keskeyttää:

    1. Klopidogreeli tai muut antitrombosyyttiset hoidot (huom: aspiriini ei ole poissulkemiskriteeri)
    2. K-vitamiinin antagonistit (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, varfariini)
    3. Suorat trombiini-inhibiittorit (esim. dabigatraani)
    4. Faktori Xa -inhibiittorit (esim. rivaroksabaani, apiksabaani)
    5. Hepariinit (mukaan lukien matalamolekyyliset heparinat (LMWH))

12. Aiempi hoito insuliinilla (poikkeus: Insuliinin käyttö raskausdiabeteksessa tai lyhytaikainen käyttö (alle 14 päivää) akuuteissa tiloissa, kuten akuutissa sairaudessa, sairaalahoidossa tai valinnaisessa leikkauksessa).

    Sairaudet:

13. Tyypin 1 diabeteksen tai insuliinilla hoidetun tyypin 2 diabeteksen diagnoosi.
14. Vakavan hypoglykemian ja/tai hypoglykemian tiedostamattomuuden historia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
15. Ketoasidoosin tai hyperosmoläärisen tilan tai kooman historia viimeisen vuoden aikana

16. Mikä tahansa nykyinen tai aiempi diagnoosi:

    • proliferatiivisesta diabetesta aiheutuvasta retinopatiasta, tai
    • diabetesta aiheutuvasta makulopatiasta, tai
    • ei-proliferatiivisesta diabetesta aiheutuvasta retinopatiasta, joka vaatii hoitoa.
17. Itse raportoitu painonmuutos yli 5 % (lisäys tai vähennys) 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
18. Aiempi tai suunniteltu kirurginen hoito lihavuudelle, kuten mahaläpäisy (bariatrinen) leikkaus tai rajoittava bariatrinen leikkaus (pois lukien liposuktio tai vatsan ihon kirurginen kiristys, jos ne on suoritettu yli 1 vuosi ennen seulontaa).
19. Perhe- tai henkilökohtainen historia medullarisesta kilpirauhassyövästä tai moninkertaisesta endokriinisesta neoplasia (MEN) oireyhtymästä tyyppi 2.
20. IBD:n (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus) historia.
21. Tunnettu kliinisesti merkittävä mahalaukun tyhjenemispoikkeama (esim. vakava gastropareesi tai mahalaukun ulostulon este); tai käyttää kroonisesti lääkkeitä, jotka vaikuttavat suoraan gastropareesiin.
22. Kroonisen tai akuutin haimatulehduksen historia.
23. Munuaisten vajaatoiminta, jonka arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) on ≤ 30 ml/min/1,73 m².

24. Diagnoosi tai historia pahanlaatuisesta sairaudesta 5 vuoden sisällä ennen perustekäyntiä, seuraavin poikkeuksin:

    • Basalisolun ja levyepiteelin ihosyöpä, jotka on poistettu, ilman metastasitautiin viittaavia merkkejä 3 vuoden ja 2 vuoden ajan, vastaavasti.
    • Paikallaan oleva kohdunkaulan karsinooma, ilman uusiutumisen merkkejä 3 vuoden sisällä.
25. Minkä tahansa muun tilan (kuten tunnetun huume-, alkoholin väärinkäytön tai psykiatrisen häiriön) historia, joka tutkijan mielestä saattaa estää osallistujan noudattamasta ja suorittamasta tutkimusta.

26. Merkittävän aktiivisen tai epävakaan vakavan masennushäiriön (MDD), itsetuhoajatuksien tai muun vakavan psykiatrisen häiriön (esim. skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai muu vakava mieliala- tai ahdistuneisuushäiriö) historia viimeisen 2 vuoden aikana.

    Huom: Osallistujat, joilla on MDD tai yleistynyt ahdistuneisuushäiriö ja joiden sairauden tilaa pidetään vakaina viimeisen vuoden ajan ja odotetaan pysyvän vakaina koko tutkimuksen ajan tutkijan mielestä, voidaan harkita sisällyttämistä, jos he eivät käytä poissuljettuja lääkkeitä.

27. Tutkijan arvion mukaan aktiivisesti itsetuhoisia tai merkittävän itsemurhariskin arvioidaan olevan.
28. Muun tulehduksellisen niveltulehduksen, kuten reuman, ankylosoivan spondyliitin, reaktiivisen niveltulehduksen, kihtitautiin liittyvän niveltulehduksen tai enteropaattisen niveltulehduksen diagnoosi.
29. Aktiivinen infektio seulonnassa.

30. On ollut minkä tahansa seuraavan tyyppinen infektio 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai kehittää minkä tahansa seuraavan infektion ennen perustekäyntiä:

    • Vakava (vaatii sairaalahoitoa tai laskimoon tai vastaavaan suun kautta annettua antibioottihoidon, tai molempia).
    • Opportunistinen. Huom: Herpes zosteria pidetään aktiivisena ja jatkuvana, kunnes kaikki rakkulat ovat kuivia ja kovettuneita).
    • Krooninen (oireiden, merkkien ja/tai hoidon kesto 6 viikkoa tai pidempi).
    • Toistuva (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, herpes simplex, herpes zoster, toistuva selluliitti ja krooninen osteomyeliitti).
31. On todisteita tai epäilyä aktiivisesta tai latentista tuberkuloosista (ellei seulottu aiemmin, kaikkia arvioidaan tuberkuloosin suhteen ennen hoidon aloittamista) tai on ollut latentti tuberkuloosi-infektio, jota ei ole hoidettu täydellisellä sopivalla hoidolla paikallisten ohjeiden mukaan, ellei tällaista hoitoa ole meneillään.
32. Nykyinen HIV-infektio.
33. Nykyinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (ts. positiivinen HBsAg:lle ja/tai PCR-positiivinen HBV-DNA:lle).
34. Nykyinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (ts. positiivinen HCV-RNA:lle).
35. Toistuvan tai kroonisen infektion historia, joka tutkijan mielessä saattaa asettaa osallistujan liian suureen riskiin osallistua tutkimukseen.
36. Suuri leikkaus 8 viikkoa ennen seulontaa tai suunniteltu 12 viikon sisällä perustekäynnistä.

37. Mikä tahansa muu tila, joka on kontraindikaatio ixekizumabille tai tirzepatidille.

    Laboratoriotulokset:

38. Jos tyypin 2 diabeetikko, laboratoriotodisteet huonosti hoidetusta diabeteksesta, mukaan lukien HbA1c >80 mmol/mol (>9,5 %).

39. Kliiniset laboratoriotestitulokset seulonnassa, jotka ovat normaalin viitealueen ulkopuolella väestölle ja joita pidetään kliinisesti merkittävinä, tai joilla on mitä tahansa seuraavia erityisiä poikkeavuuksia:

    • Absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,5 × 10³/mikrolitra
    • Lymfosyytimäärä <0,80 × 10³/mikrolitra
    • Verihiutalemäärä <100 × 10³/mikrolitra
    • Valkosolumäärä yhteensä <3,00 × 10³/mikrolitra
    • Hemoglobiini <85 g/l (miehillä) tai <80 g/l (naisilla)
    • AST- tai ALT-tasot >3 × paikallisen normaalin yläraja
    • Seerumin kreatiniinitasot >2,0 mg/dl (vastaa >176,8 mikromol/l) Osallistujat, jotka epäonnistuvat seulonnassa pienen verikokeen poikkeavuuden/poikkeavuuksien vuoksi, voidaan seuloa uudelleen ja testi(t) voidaan toistaa 14 päivän sisällä edellisestä verikokeesta tutkijan harkinnan mukaan. Jos testit täyttävät koejärjestelyyn osallistumiskriteerit toisella kerralla, osallistujan katsotaan täyttävän koejärjestelyyn osallistumiskriteerit.

    Lapsen saattamiseen kykenevillä naisilla (WOCBP):

40. Ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskaaksi tulemista tutkimuksen aikana.

41. Eivät ole vahvistaneet tai eivät ole halukkaita käyttämään korkean tehokkuuden katsottua ehkäisyä tutkimuksen ajan ja vähintään 4 viikkoa tutkimuksen jälkeen, jos he saavat tirzepatidia, tai 10 viikkoa, jos he saavat ixekizumabia. Tirzepatidi saattaa vähentää suun kautta annettavien ehkäisylääkkeiden tehoa, joten on suositeltavaa, että WOCBP:t, jotka käyttävät suun kautta annettavaa ehkäisyä, lisäävät esteellisen ehkäisymenetelmän tai vaihtavat ei-suun kautta annettavaan ehkäisymenetelmään hoidon ensimmäisten 4 viikon aikana ja 4 viikkoa jokaisen annoksen korotuksen jälkeen.

    Muut poissulkemiset:

42. Ovat osallistuneet kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää tutkittavan tutkimushoitoaineen, viimeisen 30 päivän aikana ennen koejärjestelyyn osallistumista. Jos edellisellä tutkittavalla tutkimushoitoaineella on pitkä puoliintumisaika, 5 puoliintumisaikaa tai 30 päivää (kumpi on pidempi) on kuluttava ennen seulontaa.
43. Ovat tällä hetkellä mukana missä tahansa muussa kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää tutkittavan tutkimushoitoaineen tai minkä tahansa muun tyyppisen lääketieteellisen tutkimuksen, jota ei pidetä tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopivana tämän tutkimuksen kanssa.
44. Eivät kykene tai eivät ole halukkaita antamaan tietoon perustuvaa suostumusta.
45. Eivät sovellu sisällytettäviksi tutkimukseen tutkijan tai sponsorin mielestä mistä tahansa syystä, joka saattaa vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai hämärtää tulkintaa.
46. Mikä tahansa muu kontraindikaatio koepalanäytteille (mukaan lukien antikoagulantit) tutkijan mielestä.