Combinación de terapias biológicas y antiobesidad en la artritis psoriásica (COMBAT-PsA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años
2. Tener un diagnóstico documentado de artritis psoriásica (APs) durante al menos 6 meses Y cumplir los criterios CASPAR (definidos como ≥ 3 puntos)
3. Tener APs activa definida como ≥ 3 articulaciones inflamadas y ≥ 3 articulaciones dolorosas (la dactilitis cuenta como una articulación inflamada)
4. Tener un IMC ≥ 27 kg/m²
5. Tener al menos una articulación afectada apta para biopsia sinovial guiada por ecografía (y debe someterse a una biopsia sinovial exitosa antes de la aleatorización)
6. Tener al menos una placa psoriásica apta para biopsia (hasta un máximo de 5 participantes por brazo de tratamiento pueden ser reclutados sin biopsia cutánea si no hay lesión adecuada)
7. Capaz de dar consentimiento informado firmado
8. Dispuesto y capaz de participar en el estudio y someterse a biopsias sinoviales, de tejido adiposo y cutáneas (si es apropiado) (bajo anestesia local) en al menos 2 ocasiones

Criterios de exclusión:

Tratamiento previo/concomitante:

1. Tratamiento previo con tirzepatida o cualquier agonista del receptor GLP-1.
2. Tratamiento previo con ixekizumab.
3. Tratamiento previo con TANTO secukinumab COMO bimekizumab. [nota: Se permite el tratamiento previo con UNO de secukinumab O bimekizumab para APs/psoriasis SIEMPRE QUE: i) La última dosis fue > 6 meses antes del basal Y ii) La terapia no se suspendió debido a un efecto secundario relacionado con IL-17 O debido a una falta de respuesta primaria completa.
4. Tratamiento previo con rituximab.

5. Haber fallado > 3 clases de terapias avanzadas (independientemente de si se administraron para APs o psoriasis), incluyendo pero no limitado a:

   • Inhibidores de TNF (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab e infliximab)
   • Inhibidores de IL-12/23 (ustekinumab)
   • Inhibidores de IL-23 (guselkumab y risankizumab)
   • Inhibidores de IL-17 (secukinumab o bimekizumab)
   • Moduladores selectivos de la coestimulación (abatacept)
   • Inhibidores de Janus quinasa o tirosina quinasa 2 (tofacitinib, upadacitinib y deucravacitinib) Nota: La exposición previa a inhibidores de fosfodiesterasa-4, como apremilast, y FAME sintéticos convencionales, como metotrexato, no se consideran terapias avanzadas.
6. Si actualmente recibe FAME convencionales o apremilast, debe haber sido tratado durante al menos 12 semanas antes de la primera visita de biopsia y con una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la primera visita de biopsia.
7. Uso de corticosteroides orales, intraarticulares, intramusculares o intravenosos 4 semanas antes de la primera visita de biopsia o anticipados/planificados antes de la visita de biopsia de la semana 12.
8. Esteroides tópicos dentro de las 2 semanas previas a la primera visita de biopsia (los participantes que usen corticosteroides tópicos en el basal y estén dispuestos a suspenderlos 2 semanas antes de la biopsia serán elegibles).
9. Vacunación viva, atenuada o recombinante dentro de 1 mes antes de la visita de selección o planificada antes de la visita de la semana 12.
10. Contraindicación para anestésicos locales (lidocaína/similares) utilizados para biopsias

11. Terapia antiplaquetaria o anticoagulante que no pueda interrumpirse de manera segura:

    1. Clopidogrel u otras terapias antiplaquetarias (nota: la aspirina no es una exclusión)
    2. Antagonistas de la vitamina K (incluyendo pero no limitado a warfarina)
    3. Inhibidores directos de la trombina (p. ej. dabigatrán)
    4. Inhibidores del factor Xa (p. ej. rivaroxabán, apixabán)
    5. Heparinas (incluyendo heparinas de bajo peso molecular (HBPM))

12. Tratamiento previo con insulina (excepción: Uso de insulina para diabetes gestacional o uso a corto plazo (menos de 14 días) para afecciones agudas, como enfermedad aguda, hospitalización o cirugía electiva).

    Afecciones médicas:

13. Diagnóstico de diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 tratada con insulina.
14. Antecedentes de hipoglucemia grave y/o falta de conciencia de hipoglucemia dentro de los 6 meses previos a la selección.
15. Antecedentes de cetoacidosis o estado hiperosmolar o coma en el último año

16. Cualquier diagnóstico actual o pasado de:

    • retinopatía diabética proliferativa, o
    • maculopatía diabética, o
    • retinopatía diabética no proliferativa que requiera tratamiento.
17. Tener un cambio autoinformado en el peso corporal mayor del 5% (ganancia o pérdida) dentro de los 3 meses previos a la selección.
18. Tratamiento quirúrgico previo o planificado para la obesidad, como cirugía de bypass gástrico (bariátrica) o cirugía bariátrica restrictiva (excluyendo liposucción o abdominoplastia si se realizó más de 1 año antes de la selección).
19. Tener antecedentes familiares o personales de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 2.
20. Antecedentes de EII (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
21. Anomalía clínicamente significativa conocida del vaciamiento gástrico (por ejemplo, gastroparesia grave u obstrucción de la salida gástrica); o tomar crónicamente fármacos que afecten directamente la gastroparesia.
22. Antecedentes de pancreatitis crónica o aguda.
23. Deterioro renal con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) menor o igual a 30 ml/min/1,73 m².

24. Un diagnóstico o antecedentes de enfermedad maligna dentro de los 5 años previos a la visita basal, con las siguientes excepciones:

    • Carcinomas epiteliales de células basales y escamosas de la piel que hayan sido resecados, sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años y 2 años, respectivamente.
    • Carcinoma cervical in situ, sin evidencia de recurrencia dentro de 3 años.
25. Antecedentes de cualquier otra condición (como abuso conocido de drogas, alcohol o trastorno psiquiátrico) que, en opinión del investigador, pueda impedir que el participante siga y complete el estudio.

26. Antecedentes de trastorno depresivo mayor (TDM) activo o inestable significativo, ideación suicida u otro trastorno psiquiátrico grave (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar u otro trastorno del estado de ánimo o de ansiedad grave) dentro de los últimos 2 años. Nota: Los participantes con TDM o trastorno de ansiedad generalizada cuyo estado de la enfermedad se considere estable durante el último año y se espere que permanezca estable durante el curso del estudio, en opinión del investigador, pueden ser considerados para inclusión si no están tomando medicamentos excluidos.

27. Estar, en el juicio del investigador, activamente suicida o considerado en riesgo significativo de suicidio.
28. Diagnóstico de otra artritis inflamatoria, como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, gota o artritis enteroática.
29. Infección activa en la selección.

30. Haber tenido cualquiera de los siguientes tipos de infección dentro de los 3 meses previos a la selección o desarrollar cualquiera de las siguientes infecciones antes de la visita basal:

    • Grave (que requiera hospitalización, o tratamiento antibiótico intravenoso o equivalente oral, o ambos).
    • Oportunista. Nota: El herpes zóster se considera activo y en curso hasta que todas las vesículas estén secas y con costras).
    • Crónica (duración de síntomas, signos y/o tratamiento de 6 semanas o más).
    • Recurrente (incluyendo, pero no limitado a, herpes simple, herpes zóster, celulitis recurrente y osteomielitis crónica).
31. Tener evidencia o sospecha de TB activa o latente (a menos que se haya evaluado previamente, todos serán evaluados para TB antes de iniciar el tratamiento) o haber tenido infección de TB latente que no haya sido tratada con un ciclo completo de terapia apropiada según las pautas locales, a menos que dicha terapia esté actualmente en curso.
32. Infección actual por VIH.
33. Infección actual por virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, positivo para HBsAg y/o PCR positivo para ADN del VHB).
34. Infección actual por virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, positivo para ARN del VHC).
35. Antecedentes de infección recurrente o crónica que, en opinión del investigador, pueda poner a un participante en riesgo inaceptable para la participación en el estudio.
36. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la selección o planificada dentro de las 12 semanas desde la visita basal.

37. Cualquier otra condición que sea una contraindicación para ixekizumab o tirzepatida.

    Resultados de laboratorio:

38. Si tiene diabetes tipo 2, evidencia de laboratorio de diabetes mal controlada, incluyendo HbA1c > 80 mmol/mol (> 9,5%).

39. Resultados de pruebas de laboratorio clínico en la selección que estén fuera del rango de referencia normal para la población y se consideren clínicamente significativos, o tengan cualquiera de las siguientes anomalías específicas:

    • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10³/microlitro
    • Recuento de linfocitos < 0,80 x 10³/microlitro
    • Recuento de plaquetas < 100 x 10³/microlitro
    • Recuento total de glóbulos blancos < 3,00 x 10³/microlitro
    • Hemoglobina < 85 g/L (hombres) o < 80 g/L (mujeres)
    • Niveles de AST o ALT > 3 veces el límite superior del rango normal local
    • Niveles de creatinina sérica > 2,0 mg/dL (equivalente a > 176,8 µmol/L) Los participantes que fallen la selección como resultado de una anomalía/anomalías menores en el análisis de sangre pueden ser reevaluados y repetir la(s) prueba(s), dentro de los 14 días del análisis de sangre anterior, a discreción del investigador. Si las pruebas cumplen los criterios de entrada al ensayo en la segunda ocasión, entonces se considerará que el participante cumple los criterios de entrada para el ensayo.

    En mujeres en edad fértil (WOCBP):

40. Estar embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el curso del estudio.

41. No haber establecido, o no estar dispuesta a usar un método anticonceptivo considerado altamente efectivo durante la duración del estudio y al menos 4 semanas después del estudio si reciben tirzepatida, o 10 semanas si reciben ixekizumab. La tirzepatida puede disminuir la efectividad de los anticonceptivos orales, por lo que se recomienda que las WOCBP que usen un anticonceptivo oral agreguen un método anticonceptivo de barrera o cambien a un método anticonceptivo no oral durante las primeras 4 semanas de tratamiento, y durante 4 semanas después de cada aumento de dosis.

    Otras exclusiones:

42. Haber participado, dentro de los últimos 30 días previos a la entrada al ensayo, en un estudio clínico que involucre una intervención de estudio en investigación. Si la intervención de estudio en investigación previa tiene una vida media larga, entonces deben haber pasado 5 vidas medias o 30 días (lo que sea más largo) antes de la selección.
43. Estar actualmente inscrito en cualquier otro estudio clínico que involucre una intervención de estudio en investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no compatible científica o médicamente con este estudio.
44. Incapaz o no dispuesto a proporcionar consentimiento informado.
45. Ser inadecuado para inclusión en el estudio, en opinión del investigador o patrocinador, por cualquier razón que pueda comprometer la seguridad del participante o confundir la interpretación de los datos.
46. Cualquier otra contraindicación para biopsias (incluyendo anticoagulantes) en opinión del investigador.