Kombinasjon av biologiske og anti-fedme-terapier ved psoriatisk artritt (COMBAT-PsA)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år
2. Ha en dokumentert diagnose av PsA i minst 6 måneder OG oppfylle CASPAR-kriteriene (definert som ≥3 poeng)
3. Ha aktiv PsA definert som ≥3 hovne og ≥3 ømme ledd (daktylitt teller som en hoven ledd).
4. Ha en BMI ≥ 27 kg/m²
5. Ha minst en påvirket ledd som er egnet for ultralydveiledet synovialbiopsi (og må gjennomgå vellykket synovialbiopsi før randomisering)
6. Ha minst en psoriatisk plaque egnet for biopsi (opp til maksimalt 5 deltakere per behandlingsarm kan rekrutteres uten hudbiopsi hvis ingen passende lesjon)
7. I stand til å gi signert informert samtykke
8. Villig og i stand til å delta i studien og gjennomgå synovial-, fettvevs- og hudbiopsier (hvis aktuelt) (under lokalbedøvelse) på minst 2 anledninger

Eksklusjonskriterier:

Tidligere/samtidig behandling:

1. Tidligere behandling med tirzepatid eller enhver GLP-1-reseptoragonist.
2. Tidligere behandling med Ixekizumab.
3. Tidligere behandling med BÅDE sekukinumab OG bimekizumab. [merknad: Tidligere behandling med enten sekukinumab ELLER bimekizumab for PsA/psoriasis er tillatt FORUTSETT: i) Siste dose var >6 måneder før baseline OG ii) Terapien ble ikke stoppet på grunn av en IL-17-relatert bivirkning ELLER på grunn av komplett primær mangel på respons.
4. Tidligere behandling med rituksimab.

5. Mislykket >3 klasser av avanserte terapier (uavhengig av gitt for PsA eller psoriasis), inkludert men ikke begrenset til:

   • TNF-hemmere (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab og infliximab)
   • IL-12/23-hemmere (ustekinumab)
   • IL-23-hemmere (guselkumab og risankizumab)
   • IL-17-hemmere (sekukinumab eller bimekizumab)
   • Selektive kostimuleringsmodulatorer (abatacept)
   • Janus kinase- eller tyrosinkinase 2-hemmere (tofacitinib, upadacitinib og deucravacitinib) Merknad: Tidligere eksponering for fosfodiesterase-4-hemmere, som apremilast, og konvensjonelle syntetiske DMARD-er, som metotreksat, regnes ikke som avanserte terapier.
6. Hvis deltakeren for tiden mottar konvensjonelle DMARD-er eller apremilast, må behandlingen ha pågått i minst 12 uker før første biopsibesøk og vært på stabil dose i minst 8 uker før første biopsibesøk.
7. Bruk av orale, intraartikulære, IM eller IV kortikosteroider 4 uker før første biopsibesøk eller forventet/planlagt før uke 12-biopsibesøket.
8. Topiske steroider innen 2 uker før første biopsibesøk (deltakere på topiske kortikosteroider ved baseline som er villige til å utelate disse 2 uker før biopsi vil være kvalifisert).
9. Levende, attenuert eller rekombinant vaksinasjon innen 1 måned før screeningsbesøket eller planlagt før 12-ukers besøket.
10. Kontraindikasjon mot lokalbedøvelsesmidler (lidokain/lignende) brukt til biopsier

11. Antitrombosytt- eller antikoagulasjonsterapi som ikke sikkert kan avbrytes:

    1. Klopidogrel eller andre antitrombosytterapier (merknad: aspirin er ikke en eksklusjon)
    2. Vitamin K-antagonister (inkludert men ikke begrenset til warfarin)
    3. Direkte hemmere av trombin (f.eks. dabigatran)
    4. Faktor Xa-hemmere (f.eks. rivaroksaban, apiksaban)
    5. Hepariner (inkludert lavmolekylære hepariner (LMWH))

12. Tidligere behandling med insulin (unntak: Bruk av insulin for svangerskapsdiabetes eller korttidsbruk (mindre enn 14 dager) for akutte tilstander, som akutt sykdom, innleggelse eller elektiv kirurgi).

    Medisinske tilstander:

13. Diagnose av type 1-diabetes eller insulinbehandlet type 2-diabetes.
14. Historie med alvorlig hypoglykemi og/eller hypoglykemiuoppmerksomhet innen 6 måneder før screening.
15. Historie med ketoacidose eller hyperosmolar tilstand eller koma det siste året

16. Enhver nåværende eller tidligere diagnose av:

    • proliferativ diabetisk retinopati, eller
    • diabetisk makulopati, eller
    • ikke-proliferativ diabetisk retinopati som krever behandling.
17. Ha en selvrapportert vektendring større enn 5% (økning eller tap) innen 3 måneder før screening.
18. Tidligere eller planlagt kirurgisk behandling for fedme, som gastric bypass (bariatrisk) kirurgi eller restriktiv bariatrisk kirurgi (unntatt liposuksjon eller abdominoplastikk hvis utført mer enn 1 år før screening).
19. Ha familie- eller personlig historie med medullær skjoldbruskkjertelkreft eller multippel endokrin neoplasi (MEN) syndrom type 2.
20. Historie med IBD (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt).
21. Kjent klinisk signifikant abnormitet i tomgangsfunksjonen (for eksempel, alvorlig gastroparese eller gastric outlet obstruksjon); eller tar kronisk medisiner som direkte påvirker gastroparese.
22. Historie med kronisk eller akutt pankreatitt.
23. Nedsatt nyrefunksjon med estimert glomerulær filtreringsrate (GFR) mindre enn eller lik 30 ml/min/1,73 m².

24. En diagnose eller historie med malign sykdom innen 5 år før baselinebesøket, med følgende unntak:

    • Basalcelle- og planocellulære karsinom i huden som er resekert, uten tegn til metastatisk sykdom i henholdsvis 3 år og 2 år.
    • Carcinoma in situ i livmorhalsen, uten tegn til tilbakefall innen 3 år.
25. Historie med enhver annen tilstand (som kjent rusmiddel-, alkoholmisbruk eller psykisk lidelse) som, etter forskerens vurdering, kan hindre deltakeren fra å følge og fullføre studien.

26. Historie med betydelig aktiv eller ustabil major depresjonslidelse (MDD), suicidal ideasjon, eller annen alvorlig psykisk lidelse (for eksempel, schizofreni, bipolar lidelse, eller annen alvorlig stemnings- eller angstlidelse) innen de siste 2 årene. Merknad: Deltakere med MDD eller generalisert angstlidelse hvis sykdomstilstand anses som stabil det siste året og forventes å forbli stabil gjennom studiens løp, etter forskerens vurdering, kan vurderes for inklusjon hvis de ikke bruker ekskluderte medisiner.

27. Er, etter forskerens skjønn, aktivt suicidal eller ansett å være i betydelig risiko for selvmord.
28. Diagnose av annen inflammatorisk artritt, som revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, reaktiv artritt, gikt eller enteropatisk artritt.
29. Aktiv infeksjon ved screening.

30. Har hatt noen av følgende typer infeksjoner innen 3 måneder før screening eller utvikler noen av følgende infeksjoner før baselinebesøket:

    • Alvorlig (krever innleggelse, eller intravenøs eller tilsvarende oral antibiotikabehandling, eller begge deler).
    • Opportunistisk. Merknad: Herpes zoster anses som aktiv og pågående til alle vesikler er tørre og skorpedannet).
    • Kronisk (varighet av symptomer, tegn og/eller behandling på 6 uker eller lengre).
    • Gjentakende (inkludert, men ikke begrenset til, herpes simplex, herpes zoster, gjentatt cellulitt og kronisk osteomyelitt).
31. Ha bevis eller mistanke om aktiv eller latent TB (med mindre screenet tidligere, alle vil bli evaluert for TB før behandlingsstart) eller har hatt latent TB-infeksjon som ikke er behandlet med et fullstendig forløp av passende behandling i henhold til lokale retningslinjer, med mindre slik behandling pågår for tiden.
32. Nåværende HIV-infeksjon.
33. Nåværende infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) (dvs. positiv for HBsAg og/eller PCR-positiv for HBV-DNA).
34. Nåværende infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) (dvs. positiv for HCV-RNA).
35. Historie med gjentatt eller kronisk infeksjon som etter forskerens vurdering kan utsette en deltaker for uakseptabel risiko for deltakelse i studien.
36. Stor kirurgi innen 8 uker før screening eller planlagt innen 12 uker fra baselinebesøket.

37. Enhver annen tilstand som er en kontraindikasjon mot ixekizumab eller tirzepatid.

    Laboratorieresultater:

38. Hvis type 2-diabetiker, laboratoriebevis på dårlig kontrollert diabetes, inkludert HbA1c >80 mmol/mol (>9,5 %).

39. Kliniske laboratorietestresultater ved screening som er utenfor det normale referanseområdet for populasjonen og anses som klinisk signifikante, eller har noen av følgende spesifikke abnormaliteter:

    • Absolutt neutrofilantall <1,5 × 10³/mikroliter
    • Lymfocyttantall <0,80 × 10³/mikroliter
    • Blodplater <100 × 10³/mikroliter
    • Totalt leukocyttantall <3,00 × 10³/mikroliter
    • Hemoglobin <85 g/L (menn) eller <80 g/L (kvinner)
    • AST- eller ALT-nivåer >3 × øvre grense for lokalt normalt område
    • Serumkreatininnivåer >2,0 mg/dL (tilsvarende >176,8 µmol/L) Deltakere som ikke består screening som følge av en mindre blodprøveabnormitet/abnormaliteter kan bli rescreenet og få testen(e) gjentatt, innen 14 dager etter forrige blodprøve, etter forskerens skjønn. Hvis testene oppfyller studiens inntakskriterier ved andre anledning, vil deltakeren anses å oppfylle inntakskriteriene for studien.

    Hos kvinner i fruktbar alder (WOCBP):

40. Er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid i løpet av studien.

41. Har ikke etablert, eller er ikke villig til å bruke en prevensjonsmetode ansett som svært effektiv i studiens varighet og minst 4 uker etter studien hvis de mottar tirzepatid, eller 10 uker hvis de mottar ixekizumab. Tirzepatid kan redusere effektiviteten til orale prevensjonsmidler, så det anbefales at WOCBP som bruker et oralt prevensjonsmiddel bør legge til en barrieremetode for prevensjon eller bytte til en ikke-oral prevensjonsmetode i de første 4 ukene av behandlingen, og i 4 uker etter hver doseøkning.

    Andre eksklusjoner:

42. Har deltatt, innen de siste 30 dagene før studiestart, i en klinisk studie som involverer et undersøkt studieintervensjon. Hvis den forrige undersøkte studieintervensjonen har lang halveringstid, bør 5 halveringstider eller 30 dager (avhengig av hva som er lengst), ha passert før screening.
43. Er for tiden påmeldt enhver annen klinisk studie som involverer en undersøkt studieintervensjon eller annen type medisinsk forskning som anses ikke å være vitenskapelig eller medisinsk kompatibel med denne studien.
44. Ikke i stand eller ikke villig til å gi informert samtykke.
45. Er uegnet for inklusjon i studien, etter forskerens eller sponsorens vurdering, av enhver grunn som kan kompromittere deltakerens sikkerhet eller forvirre datatolkningen.
46. Enhver annen kontraindikasjon mot biopsier (inkludert antikoagulantia) etter forskerens vurdering.