Combinaison de thérapies biologiques et anti-obésité dans l'arthrite psoriasique (COMBAT-PsA)

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
2. Avoir un diagnostic documenté de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois ET satisfaire aux critères CASPAR (défini comme ≥3 points)
3. Avoir un rhumatisme psoriasique actif défini par ≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses (la dactylite compte comme une articulation gonflée).
4. Avoir un IMC ≥ 27 kg/m²
5. Avoir au moins une articulation affectée permettant une biopsie synoviale guidée par échographie (et doit subir une biopsie synoviale réussie avant la randomisation)
6. Avoir au moins une plaque psoriasique permettant une biopsie (jusqu'à un maximum de 5 participants par bras de traitement peuvent être recrutés sans biopsie cutanée si aucune lésion appropriée)
7. Capable de donner un consentement éclairé signé
8. Disposé et capable de participer à l'étude et de subir des biopsies synoviale, adipeuse et cutanée (le cas échéant) (sous anesthésie locale) à au moins 2 reprises

Critères d'exclusion :

Traitement antérieur/concomitant :

1. Traitement antérieur par tirzepatide ou tout agoniste du récepteur GLP-1.
2. Traitement antérieur par ixékizumab.
3. Traitement antérieur par le sécukinumab ET le bimékizumab. [note : Un traitement antérieur par l'un des deux, sécukinumab OU bimékizumab pour le rhumatisme psoriasique/psoriasis est autorisé À CONDITION que : i) La dernière dose ait été administrée >6 mois avant la visite de référence ET ii) Le traitement n'ait pas été arrêté en raison d'un effet secondaire lié à l'IL-17 OU en raison d'une absence totale de réponse primaire.
4. Traitement antérieur par rituximab.

5. Échec de >3 classes de thérapies avancées (indépendamment de leur indication pour le rhumatisme psoriasique ou le psoriasis), incluant mais non limité à :

   • Inhibiteurs du TNF (adalimumab, étanercept, certolizumab, golimumab et infliximab)
   • Inhibiteurs de l'IL-12/23 (ustékinumab)
   • Inhibiteurs de l'IL-23 (guselkumab et risankizumab)
   • Inhibiteurs de l'IL-17 (sécukinumab ou bimékizumab)
   • Modulateurs sélectifs de la co-stimulation (abatacept)
   • Inhibiteurs de la Janus Kinase ou de la tyrosine kinase 2 (tofacitinib, upadacitinib et deucravacitinib) Note : Une exposition antérieure aux inhibiteurs de la phosphodiestérase-4, comme l'aprémilast, et aux DMARDs synthétiques conventionnels, comme le méthotrexate, n'est pas considérée comme des thérapies avancées.
6. Si le participant reçoit actuellement des DMARDs conventionnels ou de l'aprémilast, il doit avoir été traité pendant au moins 12 semaines avant la première visite de biopsie et être à une dose stable pendant au moins 8 semaines avant la première visite de biopsie.
7. Utilisation de corticostéroïdes oraux, intra-articulaires, IM ou IV 4 semaines avant la première visite de biopsie ou prévus/planifiés avant la visite de biopsie à la semaine 12.
8. Stéroïdes topiques dans les 2 semaines précédant la première visite de biopsie (les participants sous corticostéroïdes topiques à la visite de référence et disposés à les arrêter 2 semaines avant la biopsie seront éligibles).
9. Vaccination vivante atténuée ou recombinante dans le mois précédant la visite de dépistage ou planifiée avant la visite à 12 semaines.
10. Contre-indication aux anesthésiques locaux (lidocaïne/similaire) utilisés pour les biopsies

11. Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant qui ne peut être interrompu en toute sécurité :

    1. Clopidogrel ou autres traitements antiplaquettaires (note : l'aspirine n'est pas une exclusion)
    2. Antagonistes de la vitamine K (incluant mais non limité à la warfarine)
    3. Inhibiteurs directs de la thrombine (par ex. dabigatran)
    4. Inhibiteurs du facteur Xa (par ex. rivaroxaban, apixaban)
    5. Héparines (incluant les héparines de bas poids moléculaire (HBPM))

12. Traitement antérieur par insuline (exception : utilisation d'insuline pour un diabète gestationnel ou utilisation à court terme (moins de 14 jours) pour des affections aiguës, comme une maladie aiguë, une hospitalisation ou une chirurgie programmée).

    Affections médicales :

13. Diagnostic de diabète de type 1 ou de diabète de type 2 traité par insuline.
14. Antécédents d'hypoglycémie sévère et/ou d'inconscience de l'hypoglycémie dans les 6 mois précédant le dépistage.
15. Antécédents d'acidocétose ou d'état hyperosmolaire ou de coma dans la dernière année

16. Tout diagnostic actuel ou passé de :

    • rétinopathie diabétique proliférative, ou
    • maculopathie diabétique, ou
    • rétinopathie diabétique non proliférative nécessitant un traitement.
17. Avoir signalé un changement de poids corporel supérieur à 5 % (gain ou perte) dans les 3 mois précédant le dépistage.
18. Traitement chirurgical antérieur ou planifié pour l'obésité, comme une chirurgie de pontage gastrique (bariatrique) ou une chirurgie bariatrique restrictive (à l'exclusion de la liposuccion ou de l'abdominoplastie si réalisées plus d'un an avant le dépistage).
19. Avoir des antécédents familiaux ou personnels de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple (MEN) de type 2.
20. Antécédents de MII (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
21. Anomalie de la vidange gastrique cliniquement significative connue (par exemple, gastroparesie sévère ou obstruction de la sortie gastrique) ; ou prise chronique de médicaments affectant directement la gastroparesie.
22. Antécédents de pancréatite chronique ou aiguë.
23. Insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur ou égal à 30 ml/min/1,73 m².

24. Diagnostic ou antécédents de maladie maligne dans les 5 ans précédant la visite de référence, à l'exception des cas suivants :

    • Carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau ayant été réséqués, sans signe de maladie métastatique depuis respectivement 3 ans et 2 ans.
    • Carcinome in situ du col de l'utérus, sans signe de récidive dans les 3 ans.
25. Antécédents de toute autre condition (comme une toxicomanie connue, un abus d'alcool ou un trouble psychiatrique) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait empêcher le participant de suivre et de terminer l'étude.

26. Antécédents de trouble dépressif majeur (TDM) actif ou instable significatif, d'idéation suicidaire, ou d'autre trouble psychiatrique sévère (par exemple, schizophrénie, trouble bipolaire, ou autre trouble de l'humeur ou de l'anxiété grave) dans les 2 dernières années.

    Note : Les participants avec un TDM ou un trouble anxieux généralisé dont l'état de la maladie est considéré comme stable depuis l'année dernière et devrait le rester pendant toute la durée de l'étude, de l'avis de l'investigateur, peuvent être considérés pour l'inclusion s'ils ne prennent pas de médicaments exclus.

27. Sont, selon le jugement de l'investigateur, activement suicidaires ou considérés comme présentant un risque significatif de suicide.
28. Diagnostic d'autre arthrite inflammatoire, comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactionnelle, la goutte ou l'arthrite entéropathique.
29. Infection active au dépistage.

30. Avoir eu l'un des types d'infection suivants dans les 3 mois précédant le dépistage ou développer l'une des infections suivantes avant la visite de référence :

    • Grave (nécessitant une hospitalisation, ou un traitement antibiotique intraveineux ou oral équivalent, ou les deux).
    • Opportuniste. Note : Le zona est considéré comme actif et en cours jusqu'à ce que toutes les vésicules soient sèches et croûtées).
    • Chronique (durée des symptômes, signes et/ou traitement de 6 semaines ou plus).
    • Récidivante (incluant, mais non limité à, l'herpès simplex, le zona, la cellulite récidivante et l'ostéomyélite chronique).
31. Présenter des preuves ou une suspicion de tuberculose active ou latente (sauf si dépistée précédemment, tous seront évalués pour la tuberculose avant d'initier le traitement) ou avoir eu une infection tuberculeuse latente qui n'a pas été traitée avec un traitement complet approprié selon les directives locales, sauf si un tel traitement est actuellement en cours.
32. Infection VIH actuelle.
33. Infection actuelle par le virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire positif pour l'AgHBs et/ou PCR positif pour l'ADN du VHB).
34. Infection actuelle par le virus de l'hépatite C (VHC) (c'est-à-dire positif pour l'ARN du VHC).
35. Antécédents d'infection récurrente ou chronique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer un participant à un risque inacceptable pour la participation à l'étude.
36. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage ou planifiée dans les 12 semaines suivant la visite de référence.

37. Toute autre condition qui est une contre-indication à l'ixékizumab ou au tirzepatide.

    Résultats de laboratoire :

38. Si diabétique de type 2, preuve biologique d'un diabète mal contrôlé, incluant une HbA1c >80 mmol/mol (>9,5 %).

39. Résultats des tests de laboratoire clinique au dépistage qui sont en dehors des limites normales de référence pour la population et sont considérés comme cliniquement significatifs, ou présenter l'une des anomalies spécifiques suivantes :

    • Numération absolue des neutrophiles <1,5 x 10³/microlitre
    • Numération des lymphocytes <0,80 x 10³/microlitre
    • Numération plaquettaire <100 x 10³/microlitre
    • Numération totale des globules blancs <3,00 x 10³/microlitre
    • Hémoglobine <85 g/L (hommes) ou <80 g/L (femmes)
    • Niveaux d'AST ou d'ALT >3 x la limite supérieure de la normale locale
    • Niveaux de créatinine sérique >2,0 mg/dL (équivalent à >176,8 µmol/L) Les participants qui échouent au dépistage en raison d'une anomalie/des anomalies mineures de la prise de sang peuvent être redépistés et refaire le(s) test(s), dans les 14 jours suivant la précédente prise de sang, à la discrétion de l'investigateur. Si les tests satisfont aux critères d'entrée dans l'essai lors de la deuxième occasion, alors le participant sera considéré comme répondant aux critères d'entrée pour l'essai.

    Chez les femmes en âge de procréer (FAP) :

40. Sont enceintes, allaitantes ou prévoient de devenir enceintes pendant la durée de l'étude.

41. N'ont pas établi, ou ne sont pas disposées à utiliser une méthode de contraception considérée comme hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et au moins 4 semaines après l'étude si elles reçoivent du tirzepatide, ou 10 semaines si elles reçoivent de l'ixékizumab. Le tirzepatide peut diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux, il est donc conseillé que les FAP utilisant un contraceptif oral ajoutent une méthode de contraception barrière ou passent à une méthode contraceptive non orale pendant les 4 premières semaines de traitement, et pendant 4 semaines après chaque augmentation de dose.

    Autres exclusions :

42. Ont participé, dans les 30 derniers jours précédant l'entrée dans l'essai, à une étude clinique impliquant une intervention d'étude expérimentale. Si l'intervention d'étude expérimentale précédente a une longue demi-vie, alors 5 demi-vies ou 30 jours (selon la plus longue période) devraient s'être écoulées avant le dépistage.
43. Sont actuellement inscrits à toute autre étude clinique impliquant une intervention d'étude expérimentale ou toute autre recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude.
44. Incapables ou non disposés à fournir un consentement éclairé.
45. Sont inappropriés pour l'inclusion dans l'étude, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, pour toute raison pouvant compromettre la sécurité du participant ou brouiller l'interprétation des données.
46. Toute autre contre-indication aux biopsies (incluant les anticoagulants) de l'avis de l'investigateur.