Combinatie van Biologische en Anti-obesitas Therapieën bij Artritis Psoriatica (COMBAT-PsA)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd >= 18 jaar en <=75 jaar
2. Een gedocumenteerde diagnose van PsA hebben gedurende ten minste 6 maanden EN voldoen aan de CASPAR-criteria (gedefinieerd als >=3 punten)
3. Actieve PsA hebben gedefinieerd als >=3 gezwollen en >=3 pijnlijke gewrichten (dactylitis telt als een gezwollen gewricht).
4. Een BMI hebben van >= 27 kg/m^2
5. Ten minste één aangedaan gewricht hebben dat geschikt is voor echogeleide synoviale biopsie (en moet voor de randomisatie een succesvolle synoviale biopsie ondergaan)
6. Ten minste één psoriatische plaque hebben die geschikt is voor biopsie (maximaal 5 deelnemers per behandelingsgroep kunnen worden gerekruteerd zonder huidbiopsie als er geen geschikte laesie is)
7. In staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
8. Bereid en in staat om deel te nemen aan de studie en synoviale, vetweefsel- en huidbiopsieën (onder plaatselijke verdoving) te ondergaan op ten minste 2 gelegenheden

Exclusiecriteria:

Eerdere/begeleidende therapie:

1. Eerdere behandeling met tirzepatide of een GLP-1-receptoragonist.
2. Eerdere behandeling met Ixekizumab.
3. Eerdere behandeling met ZOWEL secukinumab ALS Bimekizumab. [opmerking: Eerdere behandeling met één van OF secukinumab OF Bimekizumab voor PsA/psoriasis is toegestaan MITS: i) De laatste dosis >6 maanden voor de baseline was EN ii) De therapie niet werd gestopt vanwege een IL-17-gerelateerde bijwerking OF vanwege volledig primair gebrek aan respons.
4. Eerdere behandeling met rituximab.

5. Meer dan 3 klassen van geavanceerde therapieën gefaald (ongeacht gegeven voor PsA of psoriasis), waaronder maar niet beperkt tot:

   • TNF-remmers (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab en infliximab)
   • IL-12/23-remmers (ustekinumab)
   • IL-23-remmers (guselkumab en risankizumab)
   • IL-17-remmers (secukinumab of bimekizumab)
   • Selectieve co-stimulatiemodulatoren (abatacept)
   • Januskinase- of tyrosinekinase 2-remmers (tofacitinib, upadacitinib en deucravacitinib) Opmerking: Eerdere blootstelling aan fosfodiësterase-4-remmers, zoals apremilast, en conventionele synthetische DMARD's, zoals methotrexaat, worden niet beschouwd als geavanceerde therapieën.
6. Indien momenteel conventionele DMARD's of apremilast worden gebruikt, moeten deze ten minste 12 weken voor het eerste biopsiebezoek zijn gebruikt en op een stabiele dosis gedurende ten minste 8 weken voor het eerste biopsiebezoek.
7. Gebruik van orale, intra-articulaire, intramusculaire of intraveneuze corticosteroïden 4 weken voor het eerste biopsiebezoek of gepland voor het 12-weken biopsiebezoek.
8. Topische steroïden binnen 2 weken voor het eerste biopsiebezoek (deelnemers die bij baseline topische corticosteroïden gebruiken en bereid zijn deze 2 weken voor de biopsie te stoppen, komen in aanmerking).
9. Levend verzwakt of recombinant vaccin binnen 1 maand voor het screeningsbezoek of gepland voor het 12-weken bezoek.
10. Contra-indicatie voor plaatselijke verdovingsmiddelen (lidocaïne/vergelijkbaar) gebruikt voor biopsieën

11. Antiplatelet- of anticoagulantia-therapie die niet veilig kan worden onderbroken:

    1. Clopidogrel of andere antiplatelet-therapieën (opmerking: aspirine is geen uitsluiting)
    2. Vitamine K-antagonisten (waaronder maar niet beperkt tot warfarine)
    3. Directe remmers van trombine (bijv. dabigatran)
    4. Factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban, apixaban)
    5. Heparines (inclusief laagmoleculaire heparines (LMWH))

12. Eerdere behandeling met insuline (uitzondering: Gebruik van insuline voor zwangerschapsdiabetes of kortdurend gebruik (minder dan 14 dagen) voor acute aandoeningen, zoals acute ziekte, ziekenhuisopname of electieve chirurgie).

    Medische aandoeningen:

13. Diagnose van type 1 diabetes of insuline-behandelde type 2 diabetes.
14. Geschiedenis van ernstige hypoglykemie en/of hypoglykemie-onbewustheid binnen de 6 maanden voor de screening.
15. Geschiedenis van ketoacidose of hyperosmolair coma in het afgelopen jaar

16. Huidige of eerdere diagnose van:

    • proliferatieve diabetische retinopathie, of
    • diabetische maculopathie, of
    • niet-proliferatieve diabetische retinopathie die behandeling vereist.
17. Een zelfgerapporteerde gewichtsverandering van meer dan 5% (toename of afname) binnen 3 maanden voor de screening hebben.
18. Eerdere of geplande chirurgische behandeling voor obesitas, zoals maagbypass (bariatrische) chirurgie of restrictieve bariatrische chirurgie (uitgezonderd liposuctie of abdominoplastiek indien uitgevoerd meer dan 1 jaar voor de screening).
19. Familie- of persoonlijke geschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of multiple endocriene neoplasie (MEN) syndroom type 2 hebben.
20. Geschiedenis van IBD (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
21. Bekende klinisch significante maagledigingsstoornis (bijvoorbeeld ernstige gastroparese of maaguitlaatobstructie); of chronisch gebruik van geneesmiddelen die gastroparese direct beïnvloeden.
22. Geschiedenis van chronische of acute pancreatitis.
23. Nierinsufficiëntie met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2.

24. Een diagnose of geschiedenis van maligne ziekte binnen 5 jaar voor het baselinebezoek, met de volgende uitzonderingen:

    • Basale cel- en plaveiselepitheelcarcinomen van de huid die zijn verwijderd, zonder bewijs van metastatische ziekte gedurende respectievelijk 3 jaar en 2 jaar.
    • cervixcarcinoom in situ, zonder bewijs van recidief binnen 3 jaar.
25. Geschiedenis van andere aandoeningen (zoals bekende drugs-, alcoholmisbruik of psychiatrische stoornis) die, naar mening van de onderzoeker, de deelnemer kunnen belemmeren de studie te volgen en te voltooien.

26. Geschiedenis van significante actieve of instabiele ernstige depressieve stoornis (MDD), suïcidale gedachten, of andere ernstige psychiatrische stoornis (bijvoorbeeld schizofrenie, bipolaire stoornis of andere ernstige stemmings- of angststoornis) binnen de afgelopen 2 jaar.

    Opmerking: Deelnemers met MDD of gegeneraliseerde angststoornis waarvan de ziekte wordt beschouwd als stabiel gedurende het afgelopen jaar en naar verwachting stabiel zal blijven gedurende de studie, naar mening van de onderzoeker, kunnen in aanmerking komen voor inclusie als zij geen uitgesloten medicatie gebruiken.

27. Zijn, naar oordeel van de onderzoeker, actief suïcidaal of worden geacht een significant risico op zelfmoord te hebben.
28. Diagnose van andere inflammatoire artritis, zoals reumatoïde artritis, ankyloserende spondylitis, reactieve artritis, jicht of enteropathische artritis.
29. Actieve infectie bij screening.

30. Een van de volgende soorten infecties hebben gehad binnen 3 maanden voor de screening of ontwikkelen voor het baselinebezoek:

    • Ernstige (ziekenhuisopname vereist, of intraveneuze of equivalente orale antibiotische behandeling, of beide).
    • Opportunistisch. Opmerking: Herpes Zoster wordt als actief en voortdurend beschouwd tot alle blaasjes droog en korstig zijn).
    • Chronisch (duur van symptomen, tekenen en/of behandeling van 6 weken of langer).
    • Terugkerend (waaronder maar niet beperkt tot herpes simplex, herpes zoster, terugkerende cellulitis en chronische osteomyelitis).
31. Bewijs of verdenking van actieve of latente TB hebben (tenzij eerder gescreend, zullen alle deelnemers worden geëvalueerd voor TB vóór start behandeling) of latente TB-infectie hebben gehad die niet is behandeld met een volledige kuur van passende therapie volgens lokale richtlijnen, tenzij deze therapie momenteel wordt uitgevoerd.
32. Huidige HIV-infectie.
33. Huidige infectie met hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. positief voor HBsAg en/of PCR-positief voor HBV-DNA).
34. Huidige infectie met hepatitis C-virus (HCV) (d.w.z. positief voor HCV-RNA).
35. Geschiedenis van terugkerende of chronische infectie die naar mening van de onderzoeker een deelnemer een onaanvaardbaar risico voor deelname aan de studie kan opleveren.
36. Grote chirurgie binnen 8 weken voor de screening of gepland binnen 12 weken vanaf het baselinebezoek.

37. Andere aandoeningen die een contra-indicatie zijn voor ixekizumab of tirzepatide.

    Laboratoriumresultaten:

38. Indien type 2-diabetes, laboratoriumbewijs van slecht gecontroleerde diabetes, inclusief HbA1c >80 mmol/mol (>9,5%).

39. Klinische laboratoriumtestresultaten bij screening die buiten het normale referentiebereik voor de populatie liggen en als klinisch significant worden beschouwd, of een van de volgende specifieke afwijkingen hebben:

    • Absoluut neutrofiel aantal <1,5 x 10^3/microliter
    • Lymfocytenaantal <0,80 x 10^3/microliter
    • Bloedplaatjesaantal <100 x 10^3/microliter
    • Totaal WBC-aantal <3,00 x 10^3/microliter
    • Hemoglobine <85 g/L (mannen) of <80 g/L (vrouwen)
    • AST- of ALT-waarden >3 x bovenste limiet van lokaal normaal bereik
    • Serumcreatininewaarden >2,0 mg/dL (gelijk aan >176,8 micromol/L) Deelnemers die falen bij screening als gevolg van een kleine bloedtestafwijking(en) kunnen opnieuw worden gescreend en de test(en) herhaald, binnen 14 dagen na de vorige bloedtest, naar discretie van de onderzoeker. Als de tests bij de tweede gelegenheid voldoen aan de toelatingscriteria voor de studie, wordt de deelnemer geacht te voldoen aan de toelatingscriteria voor de studie.

    Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP):

40. Zijn zwanger, geven borstvoeding of zijn van plan zwanger te worden tijdens de studie.

41. Geen gevestigde, of niet bereid om een anticonceptiemethode te gebruiken die als zeer effectief wordt beschouwd gedurende de studie en ten minste 4 weken na de studie als zij tirzepatide ontvangen, of 10 weken als zij ixekizumab ontvangen. Tirzepatide kan de effectiviteit van orale anticonceptiva verminderen, daarom wordt geadviseerd dat WOCBP die een oraal anticonceptivum gebruiken een barrièremethode van anticonceptie moeten toevoegen of overschakelen naar een niet-orale anticonceptiemethode gedurende de eerste 4 weken van de behandeling, en gedurende 4 weken na elke dosisverhoging.

    Andere uitsluitingen:

42. Hebben deelgenomen, binnen de laatste 30 dagen voor toetreding tot de studie, aan een klinische studie met een onderzoeksinterventie. Als de vorige onderzoeksinterventie een lange halfwaardetijd heeft, dan moeten 5 halfwaardetijden of 30 dagen (afhankelijk van wat langer is), zijn verstreken voor de screening.
43. Zijn momenteel ingeschreven in een andere klinische studie met een onderzoeksinterventie of ander type medisch onderzoek dat niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar wordt geacht met deze studie.
44. Niet in staat of niet bereid om geïnformeerde toestemming te verlenen.
45. Zijn ongeschikt voor inclusie in de studie, naar mening van de onderzoeker of sponsor, om welke reden dan ook die de veiligheid van de deelnemer kan compromitteren of de gegevensinterpretatie kan beïnvloeden.
46. Andere contra-indicaties voor biopsieën (inclusief anticoagulantia) naar mening van de onderzoeker.