Kombinace biologické a antiobezitní terapie u psoriatické artritidy (COMBAT-PsA)

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let
2. Dokumentovaná diagnóza psoriatické artritidy (PsA) po dobu nejméně 6 měsíců A splnění CASPAR kritérií (definováno jako ≥ 3 body)
3. Aktivní PsA definovaná jako ≥ 3 oteklé a ≥ 3 bolestivé klouby (daktylitida se počítá jako oteklý kloub).
4. BMI ≥ 27 kg/m²
5. Mít alespoň jeden postižený kloub vhodný pro ultrazvukem řízenou synoviální biopsii (a musí podstoupit úspěšnou synoviální biopsii před randomizací)
6. Mít alespoň jednu psoriatickou plak vhodnou pro biopsii (maximálně 5 účastníků na léčebnou skupinu může být zařazeno bez kožní biopsie, pokud není vhodná léze)
7. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas
8. Ochota a schopnost účastnit se studie a podstoupit synoviální, tukové a kožní (je-li vhodné) biopsie (v místní anestezii) alespoň 2krát

Kritéria vyloučení:

Předchozí/současná léčba:

1. Předchozí léčba tirzepatidem nebo jakýmkoli agonistou receptoru GLP-1.
2. Předchozí léčba ixekizumabem.
3. Předchozí léčba JAK sekukinumabem TAKÉ bimekizumabem. [poznámka: Předchozí léčba JEDNÍM z nich – BUĎ sekukinumabem NEBO bimekizumabem pro PsA/psoriázu je povolena ZA PŘEDPOKLADU: i) Poslední dávka byla >6 měsíců před vstupem do studie A ii) Léčba nebyla ukončena z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s IL-17 NEBO z důvodu úplné primární neodpovědi.
4. Předchozí léčba rituximabem.

5. Neúspěch >3 tříd pokročilých terapií (bez ohledu na to, zda byly podávány pro PsA nebo psoriázu), včetně, ale ne omezeno na:

   • Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab a infliximab)
   • Inhibitory IL-12/23 (ustekinumab)
   • Inhibitory IL-23 (guselkumab a risankizumab)
   • Inhibitory IL-17 (sekukinumab nebo bimekizumab)
   • Selektivní modulátory kostimulace (abatacept)
   • Inhibitory Janus kinázy nebo tyrosinkinázy 2 (tofacitinib, upadacitinib a deucravacitinib) Poznámka: Předchozí expozice inhibitorům fosfodiesterázy-4, jako je apremilast, a konvenčním syntetickým DMARDs, jako je metotrexát, se nepovažují za pokročilé terapie.
6. Pokud aktuálně užívají konvenční DMARDs nebo apremilast, musí být léčeni alespoň 12 týdnů před první bioptickou návštěvou a na stabilní dávce alespoň 8 týdnů před první bioptickou návštěvou.
7. Užívání perorálních, intraartikulárních, IM nebo IV kortikosteroidů 4 týdny před první bioptickou návštěvou nebo plánované před 12týdenní bioptickou návštěvou.
8. Topické steroidy do 2 týdnů před první bioptickou návštěvou (účastníci na topických kortikosteroidech při vstupu do studie, kteří jsou ochotni je vysadit 2 týdny před biopsií, budou způsobilí).
9. Živá, oslabená nebo rekombinantní vakcinace do 1 měsíce před screeningovou návštěvou nebo plánovaná před 12týdenní návštěvou.
10. Kontraindikace k lokálním anestetikům (lidokain/podobným) používaným pro biopsie

11. Protidestičková nebo antikoagulační léčba, kterou nelze bezpečně přerušit:

    1. Klopidogrel nebo jiné protidestičkové terapie (poznámka: aspirin není vyloučením)
    2. Antagonisté vitaminu K (včetně, ale ne omezeno na warfarin)
    3. Přímí inhibitory trombinu (např. dabigatran)
    4. Inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban, apixaban)
    5. Hepariny (včetně nízkomolekulárních heparinů (LMWH))

12. Předchozí léčba inzulinem (výjimka: Použití inzulinu pro gestační diabetes nebo krátkodobé použití (méně než 14 dní) pro akutní stavy, jako je akutní onemocnění, hospitalizace nebo plánovaná operace).

    Zdravotní stavy:

13. Diagnóza diabetes mellitus 1. typu nebo diabetes mellitus 2. typu léčený inzulinem.
14. Anamnéza těžké hypoglykémie a/nebo neuvědomování si hypoglykémie v průběhu 6 měsíců před screeningem.
15. Anamnéza ketoacidózy nebo hyperosmolárního stavu nebo kómatu v posledním roce

16. Jakákoli současná nebo minulá diagnóza:

    • proliferativní diabetické retinopatie, nebo
    • diabetické makulopatie, nebo
    • neproliferativní diabetické retinopatie vyžadující léčbu.
17. Sebehodnocená změna tělesné hmotnosti větší než 5 % (nárůst nebo úbytek) v průběhu 3 měsíců před screeningem.
18. Předchozí nebo plánovaná chirurgická léčba obezity, jako je bypass žaludku (bariatrická) operace nebo restriktivní bariatrická chirurgie (kromě liposukce nebo abdominoplastiky, pokud byla provedena více než 1 rok před screeningem).
19. Rodinná nebo osobní anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN) typu 2.
20. Anamnéza IBD (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
21. Známá klinicky významná abnormalita vyprazdňování žaludku (např. těžká gastropareza nebo obstrukce výstupu ze žaludku); nebo chronické užívání léků, které přímo ovlivňují gastroparezu.
22. Anamnéza chronické nebo akutní pankreatitidy.
23. Renální postižení s odhadovanou glomerulární filtrací (GFR) menší nebo rovnou 30 ml/min/1,73 m².

24. Diagnóza nebo anamnéza maligního onemocnění v průběhu 5 let před vstupní návštěvou, s následujícími výjimkami:

    • Bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže, které byly resekovány, bez známek metastatického onemocnění po dobu 3 let a 2 let, v tomto pořadí.
    • karcinom in situ děložního hrdla, bez známek recidivy v průběhu 3 let.
25. Anamnéza jakéhokoli jiného stavu (jako je známá závislost na drogách, alkoholu nebo psychiatrická porucha), který podle názoru vyšetřovatele může účastníka znemožnit dodržování a dokončení studie.

26. Anamnéza významné aktivní nebo nestabilní velké depresivní poruchy (MDD), sebevražedných myšlenek nebo jiné závažné psychiatrické poruchy (např. schizofrenie, bipolární porucha nebo jiná závažná porucha nálady nebo úzkosti) v průběhu posledních 2 let.

    Poznámka: Účastníci s MDD nebo generalizovanou úzkostnou poruchou, jejichž stav je podle názoru vyšetřovatele považován za stabilní v průběhu posledního roku a očekává se, že zůstane stabilní po celou dobu studie, mohou být zváženi pro zařazení, pokud neužívají vyloučené léky.

27. Jsou podle úsudku vyšetřovatele aktivně sebevražední nebo považováni za významné riziko sebevraždy.
28. Diagnóza jiné zánětlivé artritidy, jako je revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, reaktivní artritida, dna nebo enteropatická artritida.
29. Aktivní infekce při screeningu.

30. Měli některý z následujících typů infekce v průběhu 3 měsíců před screeningem nebo se u nich vyvine některá z následujících infekcí před vstupní návštěvou:

    • Závažnou (vyžadující hospitalizaci, nebo intravenózní nebo ekvivalentní perorální antibiotickou léčbu, nebo obojí).
    • Oportunistickou. Poznámka: Herpes zoster je považován za aktivní a probíhající, dokud všechny vezikuly nejsou suché a pokryté krustou).
    • Chronickou (trvání příznaků, známek a/nebo léčby 6 týdnů nebo déle).
    • Recidivující (včetně, ale ne omezeno na, herpes simplex, herpes zoster, recidivující celulitidu a chronickou osteomyelitidu).
31. Mít důkaz nebo podezření na aktivní nebo latentní TBC (pokud nebyl screening proveden dříve, všichni budou vyšetřeni na TBC před zahájením léčby) nebo měli latentní infekci TBC, která nebyla léčena kompletním cyklem vhodné terapie podle místních doporučení, pokud taková terapie právě neprobíhá.
32. Současná infekce HIV.
33. Současná infekce virem hepatitidy B (HBV) (tj. pozitivní na HBsAg a/nebo PCR pozitivní na HBV DNA).
34. Současná infekce virem hepatitidy C (HCV) (tj. pozitivní na HCV RNA).
35. Anamnéza recidivující nebo chronické infekce, která podle názoru vyšetřovatele může účastníka vystavit nepřijatelnému riziku pro účast ve studii.
36. Velká operace do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná do 12 týdnů od vstupní návštěvy.

37. Jakýkoli jiný stav, který je kontraindikací pro ixekizumab nebo tirzepatid.

    Laboratorní výsledky:

38. Pokud mají diabetes mellitus 2. typu, laboratorní důkaz špatně kontrolovaného diabetu, včetně HbA1c >80 mmol/mol (>9,5 %).

39. Klinické laboratorní testy při screeningu, které jsou mimo normální referenční rozmezí pro populaci a jsou považovány za klinicky významné, nebo mají některou z následujících specifických abnormalit:

    • Absolutní počet neutrofilů <1,5 × 10³/mikrolitr
    • Počet lymfocytů <0,80 × 10³/mikrolitr
    • Počet trombocytů <100 × 10³/mikrolitr
    • Celkový počet leukocytů <3,00 × 10³/mikrolitr
    • Hemoglobin <85 g/L (muži) nebo <80 g/L (ženy)
    • Hladiny AST nebo ALT >3 × horní hranice místního normálního rozmezí
    • Hladiny sérového kreatininu >2,0 mg/dL (ekvivalent >176,8 µmol/L) Účastníci, kteří selžou ve screeningu kvůli drobné abnormalitě/abnormalitám krevních testů, mohou být podle uvážení vyšetřovatele znovu vyšetřeni a test(y) opakovány do 14 dnů od předchozího krevního testu. Pokud testy splní kritéria pro vstup do studie při druhém vyšetření, bude účastník považován za splňujícího vstupní kritéria pro studii.

    U žen s reprodukčním potenciálem (WOCBP):

40. Jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie.

41. Neužívají nebo nejsou ochotny používat metodu antikoncepce považovanou za vysoce účinnou po dobu studie a alespoň 4 týdny po studii, pokud dostávají tirzepatid, nebo 10 týdnů, pokud dostávají ixekizumab. Tirzepatid může snižovat účinnost perorálních kontraceptiv, proto se doporučuje, aby WOCBP používající perorální antikoncepci přidaly bariérovou metodu antikoncepce nebo přešly na neperorální antikoncepční metodu pro první 4 týdny léčby a pro 4 týdny po každém zvýšení dávky.

    Další vyloučení:

42. Účastnili se v průběhu posledních 30 dnů před vstupem do studie klinické studie zahrnující zkoumaný léčebný přípravek. Pokud má předchozí zkoumaný léčebný přípravek dlouhý poločas, mělo by uplynout 5 poločasů nebo 30 dnů (podle toho, co je delší) před screeningem.
43. Jsou aktuálně zařazeni do jakékoli jiné klinické studie zahrnující zkoumaný léčebný přípravek nebo jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který je podle posouzení neslučitelný s touto studií z vědeckého nebo lékařského hlediska.
44. Neschopnost nebo neochota poskytnout informovaný souhlas.
45. Jsou podle názoru vyšetřovatele nebo sponzora nevhodní pro zařazení do studie z jakéhokoli důvodu, který by mohl ohrozit bezpečnost účastníka nebo zkreslit interpretaci dat.
46. Jakékoli další kontraindikace k biopsiím (včetně antikoagulancií) podle názoru vyšetřovatele.