Combinação de Terapias Biológicas e Anti-obesidade na Artrite Psoriásica (COMBAT-PsA)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos
2. Ter um diagnóstico documentado de APs durante pelo menos 6 meses E cumprir os critérios CASPAR (definido como ≥3 pontos)
3. Ter APs ativa definida como ≥3 articulações inchadas e ≥3 articulações dolorosas à palpação (dactilite conta como uma articulação inchada).
4. Ter um IMC ≥ 27 kg/m²
5. Ter pelo menos uma articulação afetada passível de biópsia sinovial guiada por ecografia (e deve realizar uma biópsia sinovial com sucesso antes da randomização)
6. Ter pelo menos uma placa psoriásica passível de biópsia (até um máximo de 5 participantes por braço de tratamento podem ser recrutados sem biópsia cutânea se não houver lesão adequada)
7. Capaz de dar consentimento informado assinado
8. Disposto e capaz de participar no estudo e de realizar biópsias sinoviais, de tecido adiposo e cutâneas (se apropriado) (sob anestesia local) em pelo menos 2 ocasiões

Critérios de Exclusão:

Terapia Prévia/Concomitante:

1. Tratamento prévio com tirzepatida ou qualquer agonista do recetor GLP-1.
2. Tratamento prévio com Ixekizumab.
3. Tratamento prévio com SECUKINUMAB E Bimekizumab. [nota: Tratamento prévio com um de SECUKINUMAB OU Bimekizumab para APs/psoríase é permitido DESDE QUE: i) A última dose tenha sido >6 meses antes da linha de base E ii) A terapia não tenha sido interrompida devido a um efeito secundário relacionado com IL-17 OU devido a uma falta completa de resposta primária.]
4. Tratamento prévio com rituximab.

5. Falência de >3 classes de terapias avançadas (independentemente de terem sido administradas para APs ou psoríase), incluindo mas não limitado a:

   • Inibidores do TNF (adalimumab, etanercepte, certolizumab, golimumab e infliximab)
   • Inibidores de IL-12/23 (ustekinumab)
   • Inibidores de IL-23 (guselkumab e risankizumab)
   • Inibidores de IL-17 (secukinumab ou bimekizumab)
   • Moduladores seletivos da coestimulação (abatacept)
   • Inibidores da Janus Quinase ou da tirosina quinase 2 (tofacitinib, upadacitinib e deucravacitinib) Nota: Exposição prévia a inibidores da fosfodiesterase-4, como apremilast, e a DMARDs sintéticos convencionais, como metotrexato, não são considerados terapias avançadas.
6. Se atualmente a receber DMARDs convencionais, ou apremilast, deve ter sido tratado durante pelo menos 12 semanas antes da primeira visita de biópsia e com uma dose estável durante pelo menos 8 semanas antes da primeira visita de biópsia.
7. Uso de corticosteroides orais, intra-articulares, IM ou IV 4 semanas antes da primeira visita de biópsia ou antecipado/planeado antes da visita de biópsia da semana 12.
8. Esteroides tópicos nas 2 semanas anteriores à primeira visita de biópsia (participantes em corticosteroides tópicos na linha de base dispostos a interrompê-los 2 semanas antes da biópsia serão elegíveis).
9. Vacinação viva, atenuada ou recombinante no prazo de 1 mês antes da visita de rastreio ou planeada antes da visita das 12 semanas.
10. Contraindicação para anestésicos locais (lidocaína/semelhantes) usados para biópsias

11. Terapia antiplaquetária ou anticoagulante que não possa ser interrompida com segurança:

    1. Clopidogrel ou outras terapias antiplaquetárias (nota: aspirina não é uma exclusão)
    2. Antagonistas da vitamina K (incluindo mas não limitado a varfarina)
    3. Inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrano)
    4. Inibidores do fator Xa (por exemplo, rivaroxabano, apixabano)
    5. Heparinas (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM))

12. Tratamento prévio com insulina (exceção: Uso de insulina para diabetes gestacional ou uso de curta duração (menos de 14 dias) para condições agudas, como doença aguda, hospitalização ou cirurgia eletiva).

    Condições Médicas:

13. Diagnóstico de diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 tratada com insulina.
14. História de hipoglicemia grave e/ou inconsciência hipoglicémica nos 6 meses anteriores ao rastreio.
15. História de cetoacidose ou estado hiperosmolar ou coma no último ano

16. Qualquer diagnóstico atual ou passado de:

    • retinopatia diabética proliferativa, ou
    • maculopatia diabética, ou
    • retinopatia diabética não proliferativa que necessite de tratamento.
17. Ter uma alteração auto-reportada no peso corporal superior a 5% (ganho ou perda) nos 3 meses anteriores ao rastreio.
18. Tratamento cirúrgico prévio ou planeado para obesidade, como cirurgia de bypass gástrico (bariátrica) ou cirurgia bariátrica restritiva (excluindo lipoaspiração ou abdominoplastia se realizadas há mais de 1 ano antes do rastreio).
19. Ter história familiar ou pessoal de carcinoma medular da tiroide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2.
20. História de DII (doença de Crohn ou colite ulcerosa).
21. Anomalia clinicamente significativa conhecida do esvaziamento gástrico (por exemplo, gastroparesia grave ou obstrução da saída gástrica); ou toma crónica de medicamentos que afetem diretamente a gastroparesia.
22. História de pancreatite crónica ou aguda.
23. Insuficiência renal com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior ou igual a 30 ml/min/1,73 m².

24. Diagnóstico ou história de doença maligna nos 5 anos anteriores à visita de linha de base, com as seguintes exceções:

    • Carcinomas basocelulares e espinocelulares da pele que tenham sido ressecados, sem evidência de doença metastática há 3 anos e 2 anos, respetivamente.
    • Carcinoma cervical in situ, sem evidência de recorrência dentro de 3 anos.
25. História de qualquer outra condição (como abuso conhecido de drogas, álcool ou perturbação psiquiátrica) que, na opinião do investigador, possa impedir o participante de seguir e completar o estudo.

26. História de perturbação depressiva maior (PDM) ativa ou instável significativa, ideação suicida ou outra perturbação psiquiátrica grave (por exemplo, esquizofrenia, perturbação bipolar ou outra perturbação grave do humor ou de ansiedade) nos últimos 2 anos.

    Nota: Participantes com PDM ou perturbação de ansiedade generalizada cujo estado da doença seja considerado estável no último ano e espera-se que permaneça estável durante o curso do estudo, na opinião do investigador, podem ser considerados para inclusão se não estiverem a tomar medicamentos excluídos.

27. Estar, na opinião do investigador, ativamente suicida ou considerado em risco significativo de suicídio.
28. Diagnóstico de outra artrite inflamatória, como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite reativa, gota ou artrite enteropática.
29. Infeção ativa no rastreio.

30. Ter tido qualquer dos seguintes tipos de infeção nos 3 meses anteriores ao rastreio ou desenvolver qualquer das seguintes infeções antes da visita de linha de base:

    • Grave (requerendo hospitalização, ou tratamento antibiótico intravenoso ou oral equivalente, ou ambos).
    • Oportunista. Nota: Herpes Zoster é considerado ativo e em curso até que todas as vesículas estejam secas e com crosta).
    • Crónica (duração dos sintomas, sinais e/ou tratamento de 6 semanas ou mais).
    • Recorrente (incluindo, mas não limitado a, herpes simplex, herpes zoster, celulite recorrente e osteomielite crónica).
31. Ter evidência ou suspeita de TB ativa ou latente (a menos que rastreado previamente, todos serão avaliados para TB antes de iniciar o tratamento) ou ter tido infeção latente por TB que não tenha sido tratada com um curso completo de terapia apropriada de acordo com as diretrizes locais, a menos que tal terapia esteja atualmente em curso.
32. Infeção por VIH atual.
33. Infeção atual pelo vírus da hepatite B (VHB) (ou seja, positivo para HBsAg e/ou PCR positivo para DNA do VHB).
34. Infeção atual pelo vírus da hepatite C (VHC) (ou seja, positivo para RNA do VHC).
35. História de infeção recorrente ou crónica que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em risco inaceitável para a participação no estudo.
36. Cirurgia maior nas 8 semanas anteriores ao rastreio ou planeada dentro de 12 semanas a partir da visita de linha de base.

37. Qualquer outra condição que seja uma contraindicação para ixekizumab ou tirzepatida.

    Resultados Laboratoriais:

38. Se diabético tipo 2, evidência laboratorial de diabetes mal controlada, incluindo HbA1c >80 mmol/mol (>9,5%).

39. Resultados de testes laboratoriais clínicos no rastreio que estejam fora do intervalo de referência normal para a população e sejam considerados clinicamente significativos, ou tenham qualquer das seguintes anomalias específicas:

    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10³/microlitro
    • Contagem de linfócitos <0,80 x 10³/microlitro
    • Contagem de plaquetas <100 x 10³/microlitro
    • Contagem total de leucócitos <3,00 x 10³/microlitro
    • Hemoglobina <85 g/L (homens) ou <80 g/L (mulheres)
    • Níveis de AST ou ALT >3 x o limite superior do intervalo normal local
    • Níveis de creatinina sérica >2,0 mg/dL (equivalente a >176,8 µmol/L). Participantes que falhem o rastreio devido a uma anomalia/ anomalias menores nos exames de sangue podem ser re-rastreados e repetir o(s) teste(s), no prazo de 14 dias após o exame de sangue anterior, a critério do investigador. Se os testes cumprirem os critérios de entrada no ensaio na segunda ocasião, então o participante será considerado como cumprindo os critérios de entrada para o ensaio.

    Em mulheres em idade fértil (MIF):

40. Estar grávida, a amamentar ou planear engravidar durante o curso do estudo.

41. Não ter estabelecido, ou não estar disposta a usar um método de contraceção considerado altamente eficaz durante a duração do estudo e pelo menos 4 semanas após o estudo se receberem tirzepatida, ou 10 semanas se receberem ixekizumab. A tirzepatida pode diminuir a eficácia dos contracetivos orais, por isso é aconselhado que as MIF que usem um contracetivo oral adicionem um método de barreira de contraceção ou mudem para um método contracetivo não oral durante as primeiras 4 semanas de tratamento, e durante 4 semanas após cada aumento de dose.

    Outras exclusões:

42. Ter participado, nos últimos 30 dias antes da entrada no ensaio, num estudo clínico envolvendo uma intervenção de estudo investigacional. Se a intervenção de estudo investigacional anterior tiver uma meia-vida longa, então 5 meias-vidas ou 30 dias (o que for mais longo), devem ter passado antes do rastreio.
43. Estar atualmente inscrito em qualquer outro estudo clínico envolvendo uma intervenção de estudo investigacional ou qualquer outro tipo de investigação médica considerada não científica ou medicamente compatível com este estudo.
44. Incapaz ou indisposto a fornecer consentimento informado.
45. Ser inadequado para inclusão no estudo, na opinião do investigador ou patrocinador, por qualquer motivo que possa comprometer a segurança do participante ou confundir a interpretação dos dados.
46. Qualquer outra contraindicação para biópsias (incluindo anticoagulantes) na opinião do investigador.