Combinazione di Terapie Biologiche e Anti-obesità nell'Artrite Psoriasica (COMBAT-PsA)

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni
2. Avere una diagnosi documentata di Artrite Psoriasica (PsA) da almeno 6 mesi E soddisfare i criteri CASPAR (definiti come ≥3 punti)
3. Avere PsA attiva definita come ≥3 articolazioni gonfie e ≥3 articolazioni dolenti (la dattilite conta come un'articolazione gonfia).
4. Avere un BMI ≥ 27 kg/m²
5. Avere almeno un'articolazione interessata idonea per biopsia sinoviale guidata da ecografia (e deve sottoporsi con successo a biopsia sinoviale prima della randomizzazione)
6. Avere almeno una placca psoriasica idonea per biopsia (fino a un massimo di 5 partecipanti per braccio di trattamento possono essere reclutati senza biopsia cutanea se non c'è una lesione adatta)
7. Essere in grado di fornire un consenso informato firmato
8. Disposti e in grado di partecipare allo studio e sottoporsi a biopsie sinoviali, adipose e cutanee (se appropriato) (in anestesia locale) in almeno 2 occasioni

Criteri di esclusione:

Terapia Precedente/Concomitante:

1. Trattamento precedente con tirzepatide o qualsiasi agonista del recettore GLP-1.
2. Trattamento precedente con Ixekizumab.
3. Trattamento precedente con ENTRAMBI secukinumab E bimekizumab. [nota: il trattamento precedente con uno di secukinumab O bimekizumab per PsA/psoriasi è consentito A CONDIZIONE che: i) L'ultima dose sia stata >6 mesi prima del basale E ii) La terapia non sia stata interrotta a causa di un effetto collaterale correlato all'IL-17 O a causa di una completa mancanza di risposta primaria.
4. Trattamento precedente con rituximab.

5. Fallimento di >3 classi di terapie avanzate (indipendentemente se somministrate per PsA o psoriasi), incluse ma non limitate a:

   • Inibitori del TNF (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab e infliximab)
   • Inibitori dell'IL-12/23 (ustekinumab)
   • Inibitori dell'IL-23 (guselkumab e risankizumab)
   • Inibitori dell'IL-17 (secukinumab o bimekizumab)
   • Modulatori selettivi della co-stimolazione (abatacept)
   • Inibitori della Janus chinasi o della tirosina chinasi 2 (tofacitinib, upadacitinib e deucravacitinib) Nota: L'esposizione precedente agli inibitori della fosfodiesterasi-4, come apremilast, e ai DMARD sintetici convenzionali, come il metotrexato, non sono considerati terapie avanzate.
6. Se attualmente in trattamento con DMARD convenzionali o apremilast, deve essere stato trattato per almeno 12 settimane prima della prima visita per biopsia e a una dose stabile per almeno 8 settimane prima della prima visita per biopsia.
7. Uso di corticosteroidi orali, intra-articolari, IM o EV 4 settimane prima della prima visita per biopsia o previsto/pianificato prima della visita per biopsia alla settimana 12.
8. Steroidi topici entro 2 settimane dalla prima visita per biopsia (i partecipanti che usano corticosteroidi topici al basale e sono disposti a sospenderli 2 settimane prima della biopsia saranno idonei).
9. Vaccinazione viva, attenuata o ricombinante entro 1 mese prima della visita di screening o pianificata prima della visita delle 12 settimane.
10. Controindicazione agli anestetici locali (lidocaina/simili) utilizzati per le biopsie

11. Terapia antiaggregante o anticoagulante che non può essere interrotta in sicurezza:

    1. Clopidogrel o altre terapie antiaggreganti (nota: l'aspirina non è un criterio di esclusione)
    2. Antagonisti della vitamina K (inclusi ma non limitati al warfarin)
    3. Inibitori diretti della trombina (es. dabigatran)
    4. Inibitori del fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)
    5. Eparine (incluse le eparine a basso peso molecolare (LMWH))

12. Trattamento precedente con insulina (eccezione: uso di insulina per diabete gestazionale o uso a breve termine (meno di 14 giorni) per condizioni acute, come malattia acuta, ospedalizzazione o chirurgia elettiva).

    Condizioni Mediche:

13. Diagnosi di diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 trattato con insulina.
14. Storia di ipoglicemia grave e/o inconsapevolezza dell'ipoglicemia entro i 6 mesi precedenti lo screening.
15. Storia di chetoacidosi o stato iperosmolare o coma nell'ultimo anno

16. Qualsiasi diagnosi attuale o passata di:

    • retinopatia diabetica proliferativa, o
    • maculopatia diabetica, o
    • retinopatia diabetica non proliferativa che richiede trattamento.
17. Avere un cambiamento auto-riferito del peso corporeo superiore al 5% (aumento o perdita) entro 3 mesi prima dello screening.
18. Trattamento chirurgico precedente o pianificato per l'obesità, come intervento di bypass gastrico (chirurgia bariatrica) o chirurgia bariatrica restrittiva (esclusa liposuzione o addominoplastica se eseguite più di 1 anno prima dello screening).
19. Avere una storia familiare o personale di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 2.
20. Storia di IBD (morbo di Crohn o colite ulcerosa).
21. Anomalia clinicamente significativa dello svuotamento gastrico nota (ad esempio, gastroparesi grave o ostruzione del piloro); o assunzione cronica di farmaci che influenzano direttamente la gastroparesi.
22. Storia di pancreatite cronica o acuta.
23. Insufficienza renale con velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m².

24. Una diagnosi o storia di malattia maligna entro 5 anni prima della visita basale, con le seguenti eccezioni:

    • Carcinomi basocellulari e squamocellulari della pelle che sono stati asportati, senza evidenza di malattia metastatica da 3 anni e 2 anni, rispettivamente.
    • Carcinoma in situ della cervice, senza evidenza di recidiva entro 3 anni.
25. Storia di qualsiasi altra condizione (come nota tossicodipendenza, alcolismo o disturbo psichiatrico) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire al partecipante di seguire e completare lo studio.

26. Storia di disturbo depressivo maggiore (MDD) attivo o instabile significativo, ideazione suicidaria o altro grave disturbo psichiatrico (ad esempio, schizofrenia, disturbo bipolare o altro serio disturbo dell'umore o d'ansia) entro gli ultimi 2 anni. Nota: Partecipanti con MDD o disturbo d'ansia generalizzato il cui stato di malattia è considerato stabile nell'ultimo anno e si prevede rimanga stabile durante il corso dello studio, a giudizio dello sperimentatore, possono essere considerati per l'inclusione se non assumono farmaci esclusi.

27. Essere, a giudizio dello sperimentatore, attivamente suicidi o considerati a rischio significativo di suicidio.
28. Diagnosi di altre artriti infiammatorie, come artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite reattiva, gotta o artrite enteropatica.
29. Infezione attiva allo screening.

30. Avere avuto uno dei seguenti tipi di infezione entro 3 mesi prima dello screening o sviluppare una delle seguenti infezioni prima della visita basale:

    • Grave (che richiede ospedalizzazione, o trattamento antibiotico endovenoso o equivalente orale, o entrambi).
    • Opportunistica. Nota: l'Herpes Zoster è considerato attivo e in corso fino a quando tutte le vescicole non sono secche e incrostate).
    • Cronica (durata dei sintomi, segni e/o trattamento di 6 settimane o più).
    • Ricorrente (inclusi, ma non limitati a, herpes simplex, herpes zoster, cellulite ricorrente e osteomielite cronica).
31. Avere evidenza o sospetto di TB attiva o latente (a meno che non siano stati sottoposti a screening in precedenza, tutti verranno valutati per TB prima di iniziare il trattamento) o aver avuto infezione tubercolare latente che non è stata trattata con un ciclo completo di terapia appropriata secondo le linee guida locali, a meno che tale terapia non sia attualmente in corso.
32. Infezione da HIV attuale.
33. Infezione attuale da virus dell'epatite B (HBV) (cioè positivo per HBsAg e/o PCR positiva per DNA dell'HBV).
34. Infezione attuale da virus dell'epatite C (HCV) (cioè positivo per RNA dell'HCV).
35. Storia di infezione ricorrente o cronica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe porre un partecipante a rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio.
36. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima dello screening o pianificata entro 12 settimane dalla visita basale.

37. Qualsiasi altra condizione che sia una controindicazione a ixekizumab o tirzepatide.

    Risultati di laboratorio:

38. Se diabetico di tipo 2, evidenza di laboratorio di diabete scarsamente controllato, inclusa HbA1c >80 mmol/mol (>9,5%).

39. Risultati dei test di laboratorio clinico allo screening che sono al di fuori dell'intervallo di riferimento normale per la popolazione e sono considerati clinicamente significativi, o hanno una delle seguenti anomalie specifiche:

    • Conteggio assoluto dei neutrofili <1,5 x 10³/microlitro
    • Conteggio dei linfociti <0,80 x 10³/microlitro
    • Conteggio delle piastrine <100 x 10³/microlitro
    • Conteggio totale dei globuli bianchi <3,00 x 10³/microlitro
    • Emoglobina <85 g/L (maschi) o <80 g/L (femmine)
    • Livelli di AST o ALT >3 volte il limite superiore dell'intervallo normale locale
    • Livelli di creatinina sierica >2,0 mg/dL (equivalente a >176,8 micromol/L) I partecipanti che non superano lo screening a causa di una anomalia/anomalie minore/i dell'esame del sangue possono essere riesaminati e ripetere il/i test, entro 14 giorni dal precedente esame del sangue, a discrezione dello sperimentatore. Se i test soddisfano i criteri di ingresso alla sperimentazione alla seconda occasione, il partecipante sarà considerato idoneo per i criteri di ingresso alla sperimentazione.

    Nelle donne in età fertile (WOCBP):

40. Essere incinte, in allattamento o pianificare una gravidanza durante il corso dello studio.

41. Non aver stabilito, o non essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo considerato altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 4 settimane dopo lo studio se ricevono tirzepatide, o 10 settimane se ricevono ixekizumab. Il tirzepatide può diminuire l'efficacia dei contraccettivi orali, quindi si consiglia che le WOCBP che utilizzano un contraccettivo orale aggiungano un metodo contraccettivo a barriera o passino a un metodo contraccettivo non orale per le prime 4 settimane di trattamento e per 4 settimane dopo ogni aumento di dose.

    Altre esclusioni:

42. Aver partecipato, entro gli ultimi 30 giorni prima dell'ingresso nella sperimentazione, a uno studio clinico che coinvolge un intervento di studio sperimentale. Se il precedente intervento di studio sperimentale ha un'emivita lunga, allora 5 emivite o 30 giorni (qualunque sia più lungo), dovrebbero essere trascorsi prima dello screening.
43. Essere attualmente arruolati in qualsiasi altro studio clinico che coinvolge un intervento di studio sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non scientificamente o medicalmente compatibile con questo studio.
44. Incapaci o non disposti a fornire il consenso informato.
45. Non idonei per l'inclusione nello studio, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, per qualsiasi motivo che possa compromettere la sicurezza del partecipante o confondere l'interpretazione dei dati.
46. Qualsiasi altra controindicazione alle biopsie (inclusi gli anticoagulanti) a giudizio dello sperimentatore.