Kombination af biologiske og anti-fedme-terapier ved psoriatisk artrit (COMBAT-PsA)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år og ≤ 75 år
2. Have en dokumenteret diagnose af PsA i mindst 6 måneder OG opfylde CASPAR-kriterierne (defineret som ≥3 point)
3. Have aktiv PsA defineret som ≥3 hævede og ≥3 ømme led (dactylitis tæller som et hævet led)
4. Have en BMI ≥ 27 kg/m²
5. Have mindst et påvirket led, der er egnet til ultralydsvejledt synovialbiopsi (og skal have gennemgået en vellykket synovialbiopsi før randomisering)
6. Have mindst en psoriatisk plaque, der er egnet til biopsi (op til maksimalt 5 deltagere per behandlingsarm kan rekrutteres uden hudbiopsi, hvis der ikke er en passende læsion)
7. I stand til at give underskrevet informeret samtykke
8. Villig og i stand til at deltage i studiet og gennemgå synovial-, fedt- og hudbiopsier (hvis relevant) (under lokalbedøvelse) på mindst 2 lejligheder

Eksklusionskriterier:

Tidligere/samtidig behandling:

1. Tidligere behandling med tirzepatid eller enhver GLP-1-receptoragonist
2. Tidligere behandling med Ixekizumab
3. Tidligere behandling med BÅDE sekukinumab OG bimekizumab [bemærk: Tidligere behandling med en af ENTEN sekukinumab ELLER bimekizumab for PsA/psoriasis er tilladt, FORUDSAT: i) Sidste dosis var >6 måneder før baseline OG ii) Behandlingen ikke blev stoppet på grund af en IL-17-relateret bivirkning ELLER på grund af fuldstændig primær mangel på respons
4. Tidligere behandling med rituximab

5. Mislykket >3 klasser af avancerede terapier (uanset om givet for PsA eller psoriasis), herunder men ikke begrænset til:

   • TNF-hæmmere (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab og infliximab)
   • IL-12/23-hæmmere (ustekinumab)
   • IL-23-hæmmere (guselkumab og risankizumab)
   • IL-17-hæmmere (sekukinumab eller bimekizumab)
   • Selektive kostimuleringsmodulatorer (abatacept)
   • Janus Kinase eller tyrosinkinase 2-hæmmere (tofacitinib, upadacitinib og deucravacitinib) Bemærk: Tidligere eksponering for fosfodiesterase-4-hæmmere, såsom apremilast, og konventionelle syntetiske DMARD'er, såsom methotrexat, betragtes ikke som avancerede terapier
6. Hvis i øjeblikket modtager konventionelle DMARD'er eller apremilast, skal have været behandlet i mindst 12 uger før første biopsibesøg og være på en stabil dosis i mindst 8 uger før første biopsibesøg
7. Brug af orale, intraartikulære, IM eller IV-kortikosteroider 4 uger før første biopsibesøg eller forventet/planlagt før uge 12-biopsibesøget
8. Topiske steroider inden for 2 uger før første biopsibesøg (deltagere på topiske kortikosteroider ved baseline, der er villige til at holde op med disse 2 uger før biopsi, vil være berettigede)
9. Levende, svækket eller rekombinant vaccination inden for 1 måned før screeningsbesøg eller planlagt før 12-ugers besøget
10. Kontraindikation over for lokalbedøvelsesmidler (lidocain/lignende) anvendt til biopsier

11. Antipladelet- eller antikoagulantsterapi, der ikke sikkert kan afbrydes:

    1. Clopidogrel eller andre antipladelet-terapier (bemærk: aspirin er ikke en eksklusion)
    2. K-vitaminantagonister (herunder men ikke begrænset til warfarin)
    3. Direkte hæmmere af thrombin (f.eks. dabigatran)
    4. Faktor Xa-hæmmere (f.eks. rivaroxaban, apixaban)
    5. Hepariner (herunder lavmolekylære hepariner (LMWH))

12. Tidligere behandling med insulin (undtagelse: Brug af insulin for graviditetsdiabetes eller korttidsbrug (mindre end 14 dage) for akutte tilstande, såsom akut sygdom, hospitalsindlæggelse eller elektiv kirurgi)

    Medicinske tilstande:

13. Diagnose af type 1-diabetes eller insulinbehandlet type 2-diabetes
14. Historie med svær hypoglykæmi og/eller hypoglykæmibevidsthedsforstyrrelse inden for de 6 måneder før screening
15. Historie med ketoacidose eller hyperosmolar tilstand eller koma inden for det sidste år

16. Enhver nuværende eller tidligere diagnose af:

    • proliferativ diabetisk retinopati, eller
    • diabetisk makulopati, eller
    • ikke-proliferativ diabetisk retinopati, der kræver behandling
17. Have en selvrapporteret ændring i kropsvægt større end 5 % (stigning eller tab) inden for 3 måneder før screening
18. Tidligere eller planlagt kirurgisk behandling for fedme, såsom gastric bypass (bariatrisk) kirurgi eller restriktiv bariatrisk kirurgi (undtagen liposuktion eller abdominoplastik, hvis udført mere end 1 år før screening)
19. Have en familie- eller personlig historie med medullær thyreoideacancer eller multipel endokrin neoplasie (MEN) syndrom type 2
20. Historie med IBD (Crohns sygdom eller ulcerøs colit)
21. Kendt klinisk signifikant mavetømningsabnormalitet (for eksempel svær gastroparese eller maveudgangsforstoppelse); eller tager kronisk medicin, der direkte påvirker gastroparese
22. Historie med kronisk eller akut pankreatitis
23. Nedsat nyrefunktion med estimeret glomerulær filtrationsrate (GFR) på mindre end eller lig med 30 ml/min/1,73 m²

24. En diagnose eller historie med ondartet sygdom inden for 5 år før baseline-besøget, med følgende undtagelser:

    • Basalcelle- og pladeepitelcarcinomer i huden, der er fjernet, uden tegn på metastatisk sygdom i henholdsvis 3 år og 2 år
    • Carcinoma in situ i cervix, uden tegn på recidiv inden for 3 år
25. Historie med enhver anden tilstand (såsom kendt stofmisbrug, alkoholmisbrug eller psykisk lidelse), som efter undersøgelseslederens skøn kan forhindre deltageren i at følge og gennemføre studiet

26. Historie med signifikant aktiv eller ustabil svær depressiv lidelse (MDD), suicidalitet eller anden alvorlig psykisk lidelse (for eksempel skizofreni, bipolar lidelse eller anden alvorlig humør- eller angstlidelse) inden for de sidste 2 år

    Bemærk: Deltagere med MDD eller generaliseret angstlidelse, hvis sygdomsstatus anses for stabilt det sidste år og forventes at forblive stabilt gennem hele studiet, efter undersøgelseslederens skøn, kan overvejes til inklusion, hvis de ikke er på udelukket medicin

27. Er efter undersøgelseslederens skøn aktivt selvmordstruede eller anses for at have en signifikant risiko for selvmord
28. Diagnose af anden inflammatorisk artritis, såsom reumatoid artritis, ankyloserende spondylitis, reaktiv artritis, gigt eller enteropatisk artritis
29. Aktiv infektion ved screening

30. Have haft en af følgende typer infektioner inden for 3 måneder før screening eller udvikler en af følgende infektioner før baseline-besøget:

    • Alvorlig (kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs eller tilsvarende oral antibiotikabehandling eller begge dele)
    • Opportunistisk Bemærk: Herpes zoster betragtes som aktiv og igangværende, indtil alle vesikler er tørre og skorpedækkede)
    • Kronisk (varighed af symptomer, tegn og/eller behandling på 6 uger eller længere)
    • Tilbagevendende (herunder men ikke begrænset til herpes simplex, herpes zoster, tilbagevendende cellulitis og kronisk osteomyelitis)
31. Have bevis eller mistanke om aktiv eller latent TB (medmindre screenet tidligere, vil alle blive evalueret for TB før behandlingsstart) eller har haft latent TB-infektion, der ikke er behandlet med en fuldstændig kursus af passende terapi i henhold til lokale retningslinjer, medmindre sådan terapi i øjeblikket er igang
32. Nuværende HIV-infektion
33. Nuværende infektion med hepatitis B-virus (HBV) (dvs. positiv for HBsAg og/eller PCR-positiv for HBV-DNA)
34. Nuværende infektion med hepatitis C-virus (HCV) (dvs. positiv for HCV-RNA)
35. Historie med tilbagevendende eller kronisk infektion, som efter undersøgelseslederens skøn kan udsætte en deltager for en uacceptabel risiko for deltagelse i studiet
36. Større kirurgi inden for 8 uger før screening eller planlagt inden for 12 uger fra baseline-besøget

37. Enhver anden tilstand, der er en kontraindikation over for ixekizumab eller tirzepatid

    Laboratorieresultater:

38. Hvis type 2-diabetiker, laboratoriemæssigt bevis for dårligt kontrolleret diabetes, herunder HbA1c >80 mmol/mol (>9,5 %)

39. Kliniske laboratorietestresultater ved screening, der er uden for det normale referenceområde for befolkningen og anses for klinisk signifikante, eller har en af følgende specifikke abnormaliteter:

    • Absolut neutrofilantal <1,5 × 10³/mikroliter
    • Lymfocytantal <0,80 × 10³/mikroliter
    • Thrombocytantal <100 × 10³/mikroliter
    • Total leukocytantal <3,00 × 10³/mikroliter
    • Hæmoglobin <85 g/L (mænd) eller <80 g/L (kvinder)
    • AST- eller ALT-niveauer >3 × øvre grænse for lokalt normalt område
    • Serumkreatininniveauer >2,0 mg/dL (svarende til >176,8 µmol/L) Deltagere, der fejler screening som følge af en mindre blodprøveabnormalitet/abnormaliteter, kan gennemgå rescreening og få testen/testerne gentaget inden for 14 dage efter den foregående blodprøve efter undersøgelseslederens skøn. Hvis testene opfylder forsøgets indgangskriterier på anden lejlighed, vil deltageren anses for at opfylde indgangskriterierne for forsøget

    Hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP):

40. Er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af studiet

41. Ikke etableret eller uvillig til at bruge en præventionsmetode anset for højeffektiv i hele studiet og mindst 4 uger efter studiet, hvis de modtager tirzepatid, eller 10 uger, hvis de modtager ixekizumab. Tirzepatid kan nedsætte effektiviteten af orale præventionsmidler, så det anbefales, at WOCBP, der bruger et oralt præventionsmiddel, tilføjer en barrieremetode til prævention eller skifter til en ikke-oral præventionsmetode i de første 4 uger af behandlingen og i 4 uger efter hver dosisforhøjelse

    Andre eksklusioner:

42. Have deltaget, inden for de sidste 30 dage før forsøgets indtræden, i en klinisk undersøgelse med et undersøgelsesintervention. Hvis den foregående undersøgelsesintervention har en lang halveringstid, skal der være gået 5 halveringstider eller 30 dage (alt efter hvad der er længst) før screening
43. Er i øjeblikket indskrevet i enhver anden klinisk undersøgelse med en undersøgelsesintervention eller enhver anden type medicinsk forskning, der anses for ikke at være videnskabeligt eller medicinsk kompatibel med dette studie
44. Ikke i stand eller uvillig til at give informeret samtykke
45. Er uegnet til inklusion i studiet efter undersøgelseslederens eller sponsorens skøn af enhver årsag, der kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller forvirre datatolkningen
46. Enhver anden kontraindikation over for biopsier (herunder antikoagulantia) efter undersøgelseslederens skøn