Комбинация биологической и анти-ожирительной терапии при псориатическом артрите (COMBAT-PsA)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет
2. Наличие подтвержденного диагноза ПсА (псориатического артрита) как минимум в течение 6 месяцев И соответствие критериям CASPAR (определяется как ≥3 балла)
3. Наличие активного ПсА, определяемого как ≥3 припухших и ≥3 болезненных суставов (дактилит считается припухшим суставом)
4. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27 кг/м²
5. Наличие как минимум одного пораженного сустава, пригодного для синовиальной биопсии под ультразвуковым контролем (и должна быть успешно проведена синовиальная биопсия до рандомизации)
6. Наличие как минимум одной псориатической бляшки, пригодной для биопсии (максимум 5 участников на группу лечения могут быть включены без кожной биопсии, если нет подходящего поражения)
7. Способность дать подписанное информированное согласие
8. Готовность и способность участвовать в исследовании и проходить синовиальную, жировую и кожную (при наличии показаний) биопсии (под местной анестезией) как минимум на 2 визитах

Критерии исключения:

Предшествующая/сопутствующая терапия:

1. Предыдущее лечение тирзепатидом или любым агонистом рецептора GLP-1
2. Предыдущее лечение иксекизумабом
3. Предыдущее лечение как секукинумабом, так и бимекизумабом [примечание: предыдущее лечение одним из препаратов — либо секукинумабом, либо бимекизумабом — по поводу ПсА/псориаза допускается ПРИ УСЛОВИИ: i) Последняя доза была введена >6 месяцев до базового визита И ii) Терапия не была прекращена из-за побочного эффекта, связанного с IL-17, ИЛИ из-за полного отсутствия первичного ответа
4. Предыдущее лечение ритуксимабом

5. Неэффективность >3 классов продвинутых терапий (независимо от того, назначались ли они при ПсА или псориазе), включая, но не ограничиваясь:

   • Ингибиторами ФНО (адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб и инфликсимаб)
   • Ингибиторами IL-12/23 (устекинумаб)
   • Ингибиторами IL-23 (гуселкумаб и ризанкизумаб)
   • Ингибиторами IL-17 (секукинумаб или бимекизумаб)
   • Селективными модуляторами ко-стимуляции (абатацепт)
   • Ингибиторами янус-киназ или тирозинкиназы 2 (тофацитиниб, упадацитиниб и деукравацитиниб) Примечание: Предшествующее применение ингибиторов фосфодиэстеразы-4, таких как апремиласт, и обычных синтетических БПВП, таких как метотрексат, не считается продвинутой терапией
6. Если в настоящее время получают обычные БПВП или апремиласт, лечение должно продолжаться как минимум 12 недель до первого визита для биопсии, и доза должна быть стабильной как минимум 8 недель до первого визита для биопсии
7. Применение пероральных, внутрисуставных, внутримышечных или внутривенных кортикостероидов за 4 недели до первого визита для биопсии или планируемое применение до визита для биопсии на 12-й неделе
8. Применение топических стероидов в течение 2 недель до первого визита для биопсии (участники, применявшие топические кортикостероиды на момент базового визита и готовые прекратить их применение за 2 недели до биопсии, могут быть включены)
9. Введение живой, аттенуированной или рекомбинантной вакцины в течение 1 месяца до скринингового визита или планируемое до визита на 12-й неделе
10. Противопоказания к местным анестетикам (лидокаин/аналоги), используемым для биопсий

11. Антитромбоцитарная или антикоагулянтная терапия, которую нельзя безопасно прервать:

    1. Клопидогрел или другие антитромбоцитарные препараты (примечание: аспирин не является исключением)
    2. Антагонисты витамина К (включая, но не ограничиваясь варфарином)
    3. Прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран)
    4. Ингибиторы фактора Xa (например, ривароксабан, апиксабан)
    5. Гепарины (включая низкомолекулярные гепарины (НМГ))

12. Предыдущее лечение инсулином (исключение: применение инсулина при гестационном диабете или краткосрочное применение (менее 14 дней) при острых состояниях, таких как острое заболевание, госпитализация или плановая операция)

    Медицинские состояния:

13. Диагноз сахарного диабета 1 типа или инсулин-потребного сахарного диабета 2 типа
14. Анамнез тяжелой гипогликемии и/или неосознаваемой гипогликемии в течение 6 месяцев до скрининга
15. Анамнез кетоацидоза, гиперосмолярного состояния или комы в течение последнего года

16. Любой текущий или прошлый диагноз:

    • пролиферативной диабетической ретинопатии, или
    • диабетической макулопатии, или
    • непролиферативной диабетической ретинопатии, требующей лечения
17. Самостоятельно сообщенное изменение массы тела более чем на 5% (прибавка или потеря) в течение 3 месяцев до скрининга
18. Предшествующее или планируемое хирургическое лечение ожирения, такое как желудочное шунтирование (бариатрическая хирургия) или рестриктивная бариатрическая хирургия (исключая липосакцию или абдоминопластику, если они были выполнены более чем за 1 год до скрининга)
19. Семейный или личный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2 типа
20. Анамнез ВЗК (болезни Крона или язвенного колита)
21. Известное клинически значимое нарушение опорожнения желудка (например, тяжелый гастропарез или обструкция выходного отдела желудка); или постоянный прием препаратов, непосредственно влияющих на гастропарез
22. Анамнез хронического или острого панкреатита
23. Нарушение функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее или равной 30 мл/мин/1,73 м²

24. Диагноз или анамнез злокачественного заболевания в течение 5 лет до базового визита, за исключением следующих случаев:

    • Базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, которые были удалены, без признаков метастатического заболевания в течение 3 и 2 лет соответственно
    • Рак шейки матки in situ, без признаков рецидива в течение 3 лет
25. Анамнез любого другого состояния (например, известная наркотическая, алкогольная зависимость или психическое расстройство), которое, по мнению исследователя, может помешать участнику следовать протоколу исследования и завершить его

26. Анамнез значительного активного или нестабильного большого депрессивного расстройства (БДР), суицидальных мыслей или другого тяжелого психического расстройства (например, шизофрении, биполярного расстройства или другого серьезного расстройства настроения или тревожного расстройства) в течение последних 2 лет

    Примечание: Участники с БДР или генерализованным тревожным расстройством, состояние которых, по мнению исследователя, считается стабильным в течение последнего года и ожидается, что останется стабильным на протяжении всего исследования, могут быть рассмотрены для включения, если они не принимают исключенные препараты

27. По оценке исследователя, активно суицидальны или считаются подверженными значительному риску суицида
28. Диагноз другого воспалительного артрита, такого как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, подагра или энтеропатический артрит
29. Активная инфекция на момент скрининга

30. Наличие любого из следующих типов инфекций в течение 3 месяцев до скрининга или развитие любой из следующих инфекций до базового визита:

    • Тяжелая (требующая госпитализации, или внутривенного или эквивалентного перорального лечения антибиотиками, или и того, и другого)
    • Оппортунистическая Примечание: Опоясывающий герпес считается активным и текущим до тех пор, пока все везикулы не подсохнут и не покроются корочкой
    • Хроническая (длительность симптомов, признаков и/или лечения 6 недель или дольше)
    • Рецидивирующая (включая, но не ограничиваясь, простым герпесом, опоясывающим герпесом, рецидивирующим целлюлитом и хроническим остеомиелитом)
31. Наличие признаков или подозрение на активный или латентный туберкулез (если ранее не проводился скрининг, все будут обследованы на туберкулез до начала лечения) или наличие латентной туберкулезной инфекции, которая не была пролечена полным курсом соответствующей терапии в соответствии с местными рекомендациями, если такая терапия не проводится в настоящее время
32. Текущая ВИЧ-инфекция
33. Текущая инфекция вирусом гепатита B (HBV) (т.е. положительный HBsAg и/или ПЦР положительный на ДНК HBV)
34. Текущая инфекция вирусом гепатита C (HCV) (т.е. положительный на РНК HCV)
35. Анамнез рецидивирующей или хронической инфекции, которая, по мнению исследователя, может создать неприемлемый риск для участия в исследовании
36. Крупная хирургическая операция в течение 8 недель до скрининга или планируемая в течение 12 недель с базового визита

37. Любое другое состояние, являющееся противопоказанием к иксекизумабу или тирзепатиду

    Лабораторные результаты:

38. При наличии сахарного диабета 2 типа — лабораторные признаки плохого контроля диабета, включая HbA1c >80 ммоль/моль (>9,5%)

39. Результаты клинических лабораторных тестов на скрининге, выходящие за пределы нормального референсного диапазона для популяции и считающиеся клинически значимыми, или наличие любых из следующих специфических отклонений:

    • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 10³/мкл
    • Количество лимфоцитов <0,80 x 10³/мкл
    • Количество тромбоцитов <100 x 10³/мкл
    • Общее количество лейкоцитов <3,00 x 10³/мкл
    • Гемоглобин <85 г/л (мужчины) или <80 г/л (женщины)
    • Уровни АСТ или АЛТ >3 x верхней границы местной нормы
    • Уровни креатинина сыворотки >2,0 мг/дл (эквивалентно >176,8 мкмоль/л) Участники, не прошедшие скрининг из-за незначительного отклонения/отклонений в анализе крови, могут быть повторно обследованы, и тест(ы) могут быть повторены в течение 14 дней после предыдущего анализа крови, по усмотрению исследователя. Если тесты соответствуют критериям включения в исследование при повторном проведении, то участник будет считаться соответствующим критериям включения в исследование

    У женщин детородного возраста (ЖДВ):

40. Беременность, кормление грудью или планирование беременности в ходе исследования

41. Не установлен или нежелание использовать метод контрацепции, считающийся высокоэффективным, на протяжении всего исследования и как минимум в течение 4 недель после исследования, если они получают тирзепатид, или 10 недель, если они получают иксекизумаб. Тирзепатид может снижать эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекомендуется, чтобы ЖДВ, применяющие пероральный контрацептив, добавили барьерный метод контрацепции или перешли на не-пероральный метод контрацепции в течение первых 4 недель лечения и в течение 4 недель после каждого увеличения дозы

    Другие исключения:

42. Участие в клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение последних 30 дней до включения в исследование. Если предыдущий исследуемый препарат имеет длительный период полувыведения, то должно пройти 5 периодов полувыведения или 30 дней (в зависимости от того, что дольше) до скрининга
43. Текущее участие в любом другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом или любом другом виде медицинских исследований, которые, по оценке, не являются научно или медицински совместимыми с данным исследованием
44. Неспособность или нежелание предоставить информированное согласие
45. Непригодность для включения в исследование, по мнению исследователя или спонсора, по любой причине, которая может поставить под угрозу безопасность участника или затруднить интерпретацию данных
46. Любые другие противопоказания к биопсиям (включая антикоагулянты), по мнению исследователя