Połączenie terapii biologicznych i leczenia otyłości w łuszczycowym zapaleniu stawów (COMBAT-PsA)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat
2. Dokumentowane rozpoznanie łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) przez co najmniej 6 miesięcy ORAZ spełnienie kryteriów CASPAR (zdefiniowane jako ≥ 3 punkty)
3. Aktywne ŁZS zdefiniowane jako ≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy (daktylic liczy się jako obrzęknięty staw).
4. BMI ≥ 27 kg/m²
5. Posiadanie co najmniej jednego zajętego stawu nadającego się do biopsji błony maziowej pod kontrolą USG (i musi przejść pomyślną biopsję błony maziowej przed randomizacją)
6. Posiadanie co najmniej jednej blaszki łuszczycowej nadającej się do biopsji (do maksymalnie 5 uczestników na ramię leczenia może być rekrutowanych bez biopsji skóry, jeśli nie ma odpowiedniej zmiany)
7. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
8. Gotowość i zdolność do udziału w badaniu i poddania się biopsjom błony maziowej, tkanki tłuszczowej i skóry (jeśli dotyczy) (w znieczuleniu miejscowym) co najmniej 2 razy

Kryteria wykluczenia:

Leczenie wcześniejsze/współistniejące:

1. Wcześniejsze leczenie tirzepatydem lub jakimkolwiek agonistą receptora GLP-1.
2. Wcześniejsze leczenie iksekizumabem.
3. Wcześniejsze leczenie ZARÓWNO sekukinumabem ORAZ bimekizumabem.
   [uwaga: Wcześniejsze leczenie jednym z leków: ALBO sekukinumabem ALBO bimekizumabem w ŁZS/łuszczycy jest dozwolone POD WARUNKIEM: i) Ostatnia dawka była > 6 miesięcy przed wizytą wyjściową ORAZ ii) Terapia nie została przerwana z powodu działań niepożądanych związanych z IL-17 LUB z powodu całkowitego braku odpowiedzi pierwotnej.
4. Wcześniejsze leczenie rytuksymabem.

5. Niepowodzenie > 3 klas terapii zaawansowanych (niezależnie od tego, czy były podawane w ŁZS czy w łuszczycy), w tym, ale nie wyłącznie:

   • Inhibitory TNF (adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab i infliksymab)
   • Inhibitory IL-12/23 (ustekinumab)
   • Inhibitory IL-23 (guselkumab i risankizumab)
   • Inhibitory IL-17 (sekukinumab lub bimekizumab)
   • Selektywne modulatory kostymulacji (abatacept)
   • Inhibitory kinazy Janus lub kinazy tyrozynowej 2 (tofacitinib, upadacitinib i deukrawacitinib) Uwaga: Wcześniejsze stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy-4, takich jak apremilast, oraz konwencjonalnych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs), takich jak metotreksat, nie jest uznawane za terapię zaawansowaną.
6. Jeśli obecnie otrzymuje konwencjonalne DMARDs lub apremilast, musi być leczony przez co najmniej 12 tygodni przed pierwszą wizytą biopsji i przy stabilnej dawce przez co najmniej 8 tygodni przed pierwszą wizytą biopsji.
7. Stosowanie kortykosteroidów doustnych, dostawowych, domięśniowych lub dożylnych 4 tygodnie przed pierwszą wizytą biopsji lub planowane/przewidywane przed wizytą biopsji w tygodniu 12.
8. Kortykosteroidy miejscowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą wizytą biopsji (uczestnicy stosujący kortykosteroidy miejscowe w punkcie wyjściowym, którzy są gotowi zaprzestać ich stosowania na 2 tygodnie przed biopsją, będą kwalifikowani).
9. Szczepienie żywymi, atenuowanymi lub rekombinowanymi szczepionkami w ciągu 1 miesiąca przed wizytą przesiewową lub planowane przed wizytą w 12 tygodniu.
10. Przeciwwskazanie do znieczulenia miejscowego (lidokaina/podobne) stosowanego do biopsji

11. Terapia przeciwpłytkowa lub przeciwzakrzepowa, której nie można bezpiecznie przerwać:

    1. Klopidogrel lub inne terapie przeciwpłytkowe (uwaga: aspiryna nie jest wykluczeniem)
    2. Antagoniści witaminy K (w tym, ale nie wyłącznie, warfaryna)
    3. Bezpośrednie inhibitory trombiny (np. dabigatran)
    4. Inhibitory czynnika Xa (np. rywaroksaban, apiksaban)
    5. Heparyny (w tym heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH))

12. Wcześniejsze leczenie insuliną (wyjątek: Stosowanie insuliny w cukrzycy ciążowej lub krótkotrwałe stosowanie (poniżej 14 dni) w stanach ostrych, takich jak ostra choroba, hospitalizacja lub planowana operacja).

    Stany medyczne:

13. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub cukrzycy typu 2 leczonej insuliną.
14. Wywiad ciężkiej hipoglikemii i/lub nieświadomości hipoglikemii w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
15. Wywiad kwasicy ketonowej lub stanu hiperosmolalnego lub śpiączki w ciągu ostatniego roku

16. Jakakolwiek obecna lub przeszła diagnoza:

    • proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej, lub
    • cukrzycowej makulopatii, lub
    • nieproliferacyjnej retinopatii cukrzycowej wymagającej leczenia.
17. Samodzielnie zgłoszona zmiana masy ciała większa niż 5% (przyrost lub utrata) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
18. Wcześniejsze lub planowane leczenie chirurgiczne otyłości, takie jak operacja ominięcia żołądka (chirurgia bariatryczna) lub restrykcyjna chirurgia bariatryczna (z wyłączeniem liposukcji lub abdominoplastyki, jeśli wykonano je ponad 1 rok przed badaniem przesiewowym).
19. Rodzinny lub osobisty wywiad raka rdzeniastego tarczycy lub zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN) typu 2.
20. Wywiad nieswoistych zapaleń jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
21. Znana klinicznie istotna nieprawidłowość opróżniania żołądka (na przykład ciężka gastropareza lub niedrożność odźwiernika); lub przewlekle przyjmowanie leków bezpośrednio wpływających na gastroparezę.
22. Wywiad przewlekłego lub ostrego zapalenia trzustki.
23. Upośledzenie czynności nerek ze szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) mniejszym lub równym 30 ml/min/1,73 m².

24. Rozpoznanie lub wywiad choroby nowotworowej w ciągu 5 lat przed wizytą wyjściową, z następującymi wyjątkami:

    • Raki podstawnokomórkowe i płaskonabłonkowe skóry, które zostały wycięte, bez dowodów choroby przerzutowej przez odpowiednio 3 lata i 2 lata.
    • Rak in situ szyjki macicy, bez dowodów nawrotu w ciągu 3 lat.
25. Wywiad jakiegokolwiek innego stanu (takiego jak znane nadużywanie narkotyków, alkoholu lub zaburzenie psychiczne), które, w opinii badacza, może uniemożliwić uczestnikowi przestrzeganie i ukończenie badania.

26. Wywiad istotnego aktywnego lub niestabilnego ciężkiego zaburzenia depresyjnego (MDD), myśli samobójczych lub innego ciężkiego zaburzenia psychicznego (na przykład schizofrenii, zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lub innego poważnego zaburzenia nastroju lub lękowego) w ciągu ostatnich 2 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z MDD lub uogólnionym zaburzeniem lękowym, których stan choroby jest uważany za stabilny w ciągu ostatniego roku i oczekuje się, że pozostanie stabilny przez cały okres badania, w opinii badacza, mogą być rozważani do włączenia, jeśli nie przyjmują wykluczonych leków.

27. Są, w ocenie badacza, aktywni samobójczo lub uznani za znaczące ryzyko samobójstwa.
28. Rozpoznanie innego zapalnego zapalenia stawów, takiego jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, reaktywne zapalenie stawów, dna moczanowa lub zapalenie stawów związane z chorobami jelit.
29. Aktywna infekcja podczas badania przesiewowego.

30. Wystąpienie któregokolwiek z następujących rodzajów infekcji w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub rozwinięcie któregokolwiek z następujących infekcji przed wizytą wyjściową:

    • Poważnej (wymagającej hospitalizacji lub dożylnego lub równoważnego doustnego leczenia antybiotykami, lub obu).
    • Oportunistycznej.
      Uwaga: Półpasiec jest uważany za aktywny i trwający, dopóki wszystkie pęcherzyki nie wyschną i nie pokryją się strupem).
    • Przewlekłej (czas trwania objawów, oznak i/lub leczenia 6 tygodni lub dłużej).
    • Nawracającej (w tym, ale nie wyłącznie, opryszczki zwykłej, półpaśca, nawracającego zapalenia tkanki łącznej i przewlekłego zapalenia kości i szpiku).
31. Dowody lub podejrzenie aktywnej lub utajonej gruźlicy (TB) (chyba że badane wcześniej, wszyscy będą oceniani pod kątem TB przed rozpoczęciem leczenia) lub przebyta utajona infekcja TB, która nie została leczona pełnym kursem odpowiedniej terapii zgodnie z lokalnymi wytycznymi, chyba że taka terapia jest obecnie prowadzona.
32. Obecna infekcja HIV.
33. Obecna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. dodatni HBsAg i/lub dodatni PCR dla DNA HBV).
34. Obecna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. dodatni RNA HCV).
35. Wywiad nawracającej lub przewlekłej infekcji, która, w opinii badacza, może narazić uczestnika na niedopuszczalne ryzyko związane z udziałem w badaniu.
36. Duża operacja w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana w ciągu 12 tygodni od wizyty wyjściowej.

37. Jakikolwiek inny stan, który jest przeciwwskazaniem do stosowania iksekizumabu lub tirzepatydu.

    Wyniki laboratoryjne:

38. Jeśli chory na cukrzycę typu 2, laboratoryjne dowody źle kontrolowanej cukrzycy, w tym HbA1c > 80 mmol/mol (> 9,5%).

39. Wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które są poza normalnym zakresem referencyjnym dla populacji i są uważane za klinicznie istotne, lub mają którąkolwiek z następujących specyficznych nieprawidłowości:

    • Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 10³/µl
    • Liczba limfocytów < 0,80 x 10³/µl
    • Liczba płytek krwi < 100 x 10³/µl
    • Całkowita liczba leukocytów (WBC) < 3,00 x 10³/µl
    • Hemoglobina < 85 g/L (mężczyźni) lub < 80 g/L (kobiety)
    • Poziomy AST lub ALT > 3 x górna granica lokalnego zakresu prawidłowego
    • Poziom kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dL (odpowiednik > 176,8 µmol/L) Uczestnicy, którzy nie przejdą badania przesiewowego z powodu niewielkiej nieprawidłowości/nieprawidłowości w badaniu krwi, mogą być ponownie badani przesiewowo i mieć powtórzone testy, w ciągu 14 dni od poprzedniego badania krwi, według uznania badacza. Jeśli testy spełnią kryteria wejścia do badania przy drugiej okazji, uczestnik zostanie uznany za spełniającego kryteria wejścia do badania.

    U kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP):

40. Są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie trwania badania.

41. Nie ustalono lub nie chcą stosować metody antykoncepcji uważanej za wysoce skuteczną przez cały okres badania i co najmniej 4 tygodnie po badaniu, jeśli otrzymują tirzepatyd, lub 10 tygodni, jeśli otrzymują iksekizumab. Tirzepatyd może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się, aby WOCBP stosujące doustną antykoncepcję dodały barierową metodę antykoncepcji lub przeszły na nie-doustną metodę antykoncepcji przez pierwsze 4 tygodnie leczenia oraz przez 4 tygodnie po każdej zwiększonej dawce.

    Inne wykluczenia:

42. Uczestniczyli, w ciągu ostatnich 30 dni przed wejściem do badania, w badaniu klinicznym obejmującym badany interwencję. Jeśli poprzedni badany interwencja ma długi okres półtrwania, to 5 okresów półtrwania lub 30 dni (w zależności od tego, co jest dłuższe), powinno upłynąć przed badaniem przesiewowym.
43. Są obecnie zapisani do jakiegokolwiek innego badania klinicznego obejmującego badaną interwencję lub jakiegokolwiek innego rodzaju badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem.
44. Niezdolność lub niechęć do wyrażenia świadomej zgody.
45. Są nieodpowiedni do włączenia do badania, w opinii badacza lub sponsora, z jakiegokolwiek powodu, który może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zaburzyć interpretację danych.
46. Jakiekolwiek inne przeciwwskazania do biopsji (w tym przeciwzakrzepowe) w opinii badacza.