Kombination von Biologika und Anti-Adipositas-Therapien bei Psoriasisarthritis (COMBAT-PsA)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre
2. Dokumentierte Diagnose von PsA seit mindestens 6 Monaten UND Erfüllung der CASPAR-Kriterien (definiert als ≥3 Punkte)
3. Aktive PsA, definiert als ≥3 geschwollene und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke (Daktylitis zählt als geschwollenes Gelenk).
4. BMI ≥ 27 kg/m²
5. Mindestens ein betroffenes Gelenk, das für eine ultraschallgeführte Synovialbiopsie geeignet ist (und muss vor der Randomisierung eine erfolgreiche Synovialbiopsie durchführen)
6. Mindestens eine psoriatische Plaque, die für eine Biopsie geeignet ist (maximal 5 Teilnehmer pro Behandlungsarm können ohne Hautbiopsie rekrutiert werden, wenn keine geeignete Läsion vorhanden ist)
7. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben
8. Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und Synovial-, Fettgewebe- und Hautbiopsien (falls zutreffend) (unter Lokalanästhesie) an mindestens 2 Gelegenheiten durchzuführen

Ausschlusskriterien:

Vorherige/begleitende Therapie:

1. Vorherige Behandlung mit Tirzepatid oder einem GLP-1-Rezeptoragonist.
2. Vorherige Behandlung mit Ixekizumab.
3. Vorherige Behandlung mit SOWOHL Secukinumab ALS AUCH Bimekizumab. [Anmerkung: Vorherige Behandlung mit einem von Secukinumab ODER Bimekizumab für PsA/Psoriasis ist erlaubt, VORAUSGESETZT: i) Die letzte Dosis lag >6 Monate vor dem Baseline UND ii) Die Therapie wurde nicht aufgrund einer IL-17-bedingten Nebenwirkung ODER aufgrund eines vollständigen primären Nichtansprechens abgebrochen.
4. Vorherige Behandlung mit Rituximab.

5. Versagen von >3 Klassen von fortgeschrittenen Therapien (unabhängig davon, ob für PsA oder Psoriasis verabreicht), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • TNF-Inhibitoren (Adalimumab, Etanercept, Certolizumab, Golimumab und Infliximab)
   • IL-12/23-Inhibitoren (Ustekinumab)
   • IL-23-Inhibitoren (Guselkumab und Risankizumab)
   • IL-17-Inhibitoren (Secukinumab oder Bimekizumab)
   • Selektive Co-Stimulationsmodulatoren (Abatacept)
   • Janus-Kinase- oder Tyrosinkinase-2-Inhibitoren (Tofacitinib, Upadacitinib und Deucravacitinib) Hinweis: Vorherige Exposition gegenüber Phosphodiesterase-4-Inhibitoren, wie Apremilast, und konventionellen synthetischen DMARDs, wie Methotrexat, gelten nicht als fortgeschrittene Therapien.
6. Bei aktueller Einnahme von konventionellen DMARDs oder Apremilast muss die Behandlung mindestens 12 Wochen vor dem ersten Biopsiebesuch erfolgt sein und die Dosis mindestens 8 Wochen vor dem ersten Biopsiebesuch stabil gewesen sein.
7. Einnahme von oralen, intraartikulären, intramuskulären oder intravenösen Kortikosteroiden 4 Wochen vor dem ersten Biopsiebesuch oder geplant vor dem Biopsiebesuch in Woche 12.
8. Topische Steroide innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Biopsiebesuch (Teilnehmer, die bei Baseline topische Kortikosteroide einnehmen und bereit sind, diese 2 Wochen vor der Biopsie abzusetzen, sind berechtigt).
9. Lebend-, abgeschwächte oder rekombinante Impfung innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Besuch oder geplant vor dem 12-Wochen-Besuch.
10. Kontraindikation für Lokalanästhetika (Lidocain/ähnliche) bei Biopsien

11. Thrombozytenaggregationshemmende oder Antikoagulanzientherapie, die nicht sicher unterbrochen werden kann:

    1. Clopidogrel oder andere Thrombozytenaggregationshemmer (Hinweis: Aspirin ist kein Ausschluss)
    2. Vitamin-K-Antagonisten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Warfarin)
    3. Direkte Thrombininhibitoren (z.B. Dabigatran)
    4. Faktor-Xa-Inhibitoren (z.B. Rivaroxaban, Apixaban)
    5. Heparine (einschließlich niedermolekularer Heparine (NMH))

12. Vorherige Behandlung mit Insulin (Ausnahme: Einsatz von Insulin bei Schwangerschaftsdiabetes oder kurzfristiger Einsatz (weniger als 14 Tage) bei akuten Erkrankungen, wie akuter Krankheit, Krankenhausaufenthalt oder elektiver Operation).

    Medizinische Zustände:

13. Diagnose von Typ-1-Diabetes oder insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes.
14. Anamnese von schwerer Hypoglykämie und/oder Hypoglykämie-Unwissenheit innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
15. Anamnese von Ketoazidose oder hyperosmolarem Zustand oder Koma im letzten Jahr

16. Jegliche aktuelle oder vergangene Diagnose von:

    • proliferativer diabetischer Retinopathie, oder
    • diabetischer Makulopathie, oder
    • nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie, die eine Behandlung erfordert.
17. Selbstberichtete Gewichtsveränderung von mehr als 5% (Zunahme oder Verlust) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
18. Vorherige oder geplante chirurgische Behandlung von Adipositas, wie Magenbypass (bariatrische) Operation oder restriktive bariatrische Chirurgie (ausgenommen Liposuktion oder Abdominoplastik, wenn mehr als 1 Jahr vor dem Screening durchgeführt).
19. Familiäre oder persönliche Anamnese von medullärem Schilddrüsenkarzinom oder multipler endokriner Neoplasie (MEN) Syndrom Typ 2.
20. Anamnese von IBD (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
21. Bekannte klinisch signifikante Magenentleerungsstörung (z.B. schwere Gastroparese oder Magenausgangsstenose); oder chronische Einnahme von Medikamenten, die direkt die Gastroparese beeinflussen.
22. Anamnese von chronischer oder akuter Pankreatitis.
23. Nierenfunktionseinschränkung mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (GFR) von weniger als oder gleich 30 ml/min/1,73 m².

24. Diagnose oder Anamnese von maligner Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Baseline-Besuch, mit folgenden Ausnahmen:

    • Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut, die reseziert wurden, ohne Hinweis auf metastasierende Erkrankung für 3 Jahre bzw. 2 Jahre.
    • Zervikales Karzinom in situ, ohne Hinweis auf Rezidiv innerhalb von 3 Jahren.
25. Anamnese von jeglichem anderen Zustand (wie bekannter Drogen-, Alkoholmissbrauch oder psychiatrischer Störung), der nach Meinung des Prüfers die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie und deren Abschluss verhindern könnte.

26. Anamnese von signifikanter aktiver oder instabiler Major Depression (MDD), Suizidgedanken oder anderer schwerer psychiatrischer Störung (z.B. Schizophrenie, bipolare Störung oder andere schwere Stimmungs- oder Angststörung) innerhalb der letzten 2 Jahre.

    Hinweis: Teilnehmer mit MDD oder generalisierter Angststörung, deren Krankheitszustand nach Meinung des Prüfers im letzten Jahr stabil war und erwartungsgemäß während der Studie stabil bleibt, können für die Einschließung in Betracht gezogen werden, wenn sie keine ausgeschlossenen Medikamente einnehmen.

27. Sind nach Einschätzung des Prüfers aktiv suizidal oder gelten als signifikantes Suizidrisiko.
28. Diagnose von anderer entzündlicher Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis, reaktive Arthritis, Gicht oder enteropathische Arthritis.
29. Aktive Infektion beim Screening.

30. Hatten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder entwickelten vor dem Baseline-Besuch eine der folgenden Infektionen:

    • Schwere (erfordernd Krankenhausaufenthalt oder intravenöse oder gleichwertige orale Antibiotikabehandlung oder beides).
    • Opportunistische. Hinweis: Herpes Zoster gilt als aktiv und andauernd, bis alle Bläschen trocken und verkrustet sind).
    • Chronische (Dauer von Symptomen, Anzeichen und/oder Behandlung von 6 Wochen oder länger).
    • Rezidivierende (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herpes simplex, Herpes zoster, rezidivierende Zellulitis und chronische Osteomyelitis).
31. Haben Hinweise oder Verdacht auf aktive oder latente TB (sofern nicht zuvor gescreent, werden alle vor Behandlungsbeginn auf TB evaluiert) oder hatten latente TB-Infektion, die nicht gemäß lokaler Leitlinien mit einem vollständigen Kurs angemessener Therapie behandelt wurde, es sei denn, eine solche Therapie ist derzeit im Gange.
32. Aktuelle HIV-Infektion.
33. Aktuelle Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) (d.h. positiv für HBsAg und/oder PCR-positiv für HBV-DNA).
34. Aktuelle Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) (d.h. positiv für HCV-RNA).
35. Anamnese von rezidivierenden oder chronischen Infektionen, die nach Meinung des Prüfers ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen könnten.
36. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplant innerhalb von 12 Wochen ab Baseline-Besuch.

37. Jeglicher andere Zustand, der eine Kontraindikation für Ixekizumab oder Tirzepatid darstellt.

    Laborergebnisse:

38. Bei Typ-2-Diabetes, laborchemischer Nachweis von schlecht eingestelltem Diabetes, einschließlich HbA1c >80 mmol/mol (>9,5%).

39. Klinische Labortestergebnisse beim Screening, die außerhalb des normalen Referenzbereichs für die Bevölkerung liegen und als klinisch signifikant erachtet werden, oder haben eine der folgenden spezifischen Anomalien:

    • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10³/μl
    • Lymphozytenzahl <0,80 x 10³/μl
    • Thrombozytenzahl <100 x 10³/μl
    • Gesamtleukozytenzahl <3,00 x 10³/μl
    • Hämoglobin <85 g/L (Männer) oder <80 g/L (Frauen)
    • AST- oder ALT-Spiegel >3-fache obere Grenze des lokalen Normbereichs
    • Serumkreatininspiegel >2,0 mg/dL (entspricht >176,8 μmol/L) Teilnehmer, die beim Screening aufgrund einer geringfügigen Bluttestanomalie/-anomalien scheitern, können nach Ermessen des Prüfers innerhalb von 14 Tagen nach dem vorherigen Bluttest erneut gescreent und der Test wiederholt werden. Wenn die Tests beim zweiten Mal die Studieneinschlusskriterien erfüllen, gilt der Teilnehmer als erfüllt.

    Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP):

40. Sind schwanger, stillend oder planen, während der Studie schwanger zu werden.

41. Haben keine etablierte oder sind nicht bereit, eine Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, die für die Dauer der Studie und mindestens 4 Wochen nach der Studie als hochwirksam gilt, wenn sie Tirzepatid erhalten, oder 10 Wochen, wenn sie Ixekizumab erhalten. Tirzepatid kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern, daher wird empfohlen, dass WOCBP, die ein orales Kontrazeptivum verwenden, eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung hinzufügen oder für die ersten 4 Wochen der Behandlung und für 4 Wochen nach jeder Dosissteigerung auf eine nicht-orale Kontrazeptivmethode umsteigen.

    Andere Ausschlüsse:

42. Haben innerhalb der letzten 30 Tage vor Studieneintritt an einer klinischen Studie mit einem experimentellen Studieninterventionsmittel teilgenommen. Wenn das vorherige experimentelle Studieninterventionsmittel eine lange Halbwertszeit hat, sollten 5 Halbwertszeiten oder 30 Tage (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening vergangen sein.
43. Sind derzeit in einer anderen klinischen Studie mit einem experimentellen Studieninterventionsmittel oder einer anderen Art von medizinischer Forschung eingeschrieben, die als nicht wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie kompatibel beurteilt wird.
44. Unfähig oder unwillig, eine Einwilligungserklärung zu geben.
45. Sind nach Meinung des Prüfers oder Sponsors aus irgendeinem Grund, der die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die Dateninterpretation verfälschen könnte, für die Einschließung in die Studie ungeeignet.
46. Jegliche andere Kontraindikationen für Biopsien (einschließlich Antikoagulanzien) nach Meinung des Prüfers.