Diabetisen nefropatian mullistava tutkimus 2.0 (TRIDENT 2)
Transformatiivinen tutkimus diabeettisessa nefropatiassa 2.0: SGLT2-estäjien toimintaperiaatteen tutkimus (TRIDENT 2.0)
Tämän havainnointitutkimuksen tavoitteena on oppia lisää munuaisten terveydestä aikuisilla, joilla on diabeettinen munuaistauti, sekä muissa ryhmissä. Tutkijat tutkivat munuaiskudosta ja muita näytteitä. He haluavat selvittää, miten natrium-glukoosin yhteiskuljettaja-2 (SGLT2) -estäjät, eräs diabeettilääketyyppi, saattavat vaikuttaa munuaisiin. Vain ne henkilöt voivat osallistua, jotka jo käyvät läpi munuaisten biopsian tai munuaisten leikkauksen osana säännöllistä lääkinnällistä hoitoaan.
Tutkimuksen tärkeimmät kysymykset ovat:
- Näyttävätkö SGLT2-estäjiä käyttävät henkilöt erilaisia biologisten kuvioita munuaiskudoksessa verrattuna vastaaviin henkilöihin, jotka eivät käytä niitä?
- Liittyvätkö nämä munuaiskudoksen kuviot siihen, miten munuaisten terveys muuttuu ajan myötä?
Tutkijat vertailevat SGLT2-estäjiä käyttäviä osallistujia vastaaviin osallistujiin, jotka eivät käytä näitä lääkkeitä.
Osallistujat:
Antavat tutkijoille luvan käyttää yhtä varastoidusta munuaiskudoksen diaa heidän säännöllisestä hoidostaan (ei ylimääräistä tutkimusbiopsiaa) Antavat verinäytteen ja virtsanäytteen Antavat tutkijoille luvan tarkastella lääkinnällisen hoitotiedon tietoja ajan myötä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
TRIDENT 2.0 on monikeskuksinen havainnollinen translatiivinen tutkimus, joka luonnehtii munuaisten molekyyli- ja histopatologisia piirteitä suhteessa munuaisia suojaaviin hoitoihin altistumiseen, keskittyen natrium-glukoosi-kotransportteri-2 (SGLT2) estäjiin. Tutkimus hyödyntää arkistoituja kliinisiä munuaispatologian materiaaleja ja yhtenäistettyjä kliinisiä tietoja tukemaan integroituja molekyyli-histologisia analyysejä osallistuvissa tutkimuspaikoissa.<\/p>
Kudospohjat ja keskitetyn arkiston työnkulut:<\/p>
Formaliiniin kiinnitetyistä, parafiiniin upotetuista (FFPE) munuaiskudosleikkeistä/liu'uista valmistetaan arkistoiduista kliinisistä patologiamateriaaleista (mukaan lukien kliinisesti indikoidut munuaisbiopsiat ja saatavilla olevat luovuttaja- tai nefrektomianäytteet) ja siirretään koodatuilla tunnisteilla keskitettyyn arkistoon jatkomolekyylitestejä ja digitaalista patologiaa varten.<\/p>
Paikalliset transkriptomiikka- ja molekyyliprofilointimenetelmät:<\/p>
Paikallisesti resoluutiotranskriptomisia menetelmiä käytetään korkearesoluutioisten molekyylikarttojen luomiseen säilyttäen samalla kudosarkkitehtuuri. FFPE (tai tuorejäädytetty, kun saatavilla) leikkeet voidaan käsitellä kaupallisesti saatavilla olevilla paikallisilla transkriptomiikka-alustoilla (esim. 10x Genomics Visium, NanoString CosMx, Xenium) tai tutkimushallinnon alaisuudessa toteutetuilla päivitetyillä teknologioilla. Vakiintuneet laadunvalvontamenettelyt arvioivat kudoksen eheyden, RNA-laadun, kaappausefektiviteetin ja päämunuaisosastojen sekä solutyyppien resoluution. Sekvensointi suoritetaan Illumina-alustoilla alustakohtaisella syvyydellä, jota seuraa esikäsittely alustakohtaisilla putkistoilla ja jatkoanalyysi R/Python-työnkuluissa (esim. Seurat tai vastaava) normalisoinnilla ja eräkorjauksella tarpeen mukaan. Suunnitellut analyysit sisältävät solutyypin ja alisolutyypin tunnusmerkkien tunnistamisen paikallisessa kontekstissa, vaurioiden kuvioiden kartoittamisen (esim. fibroosi/tulehdus/verisuonien uudelleenmuodostus) ja vertailevan molekyyliprofiloinnin eri tautiluokkien ja hoitoaltistusryhmien välillä olennaisten kovariaattien mukautuksella.<\/p>
Digitaalinen patologia ja keskitetty histopatologinen tarkastelu:<\/p>
Digitoituja kliinisiä värjäyksiä ja saatavilla olevia diagnostisia kuvia käytetään keskitettyyn tarkasteluun ja standardoituun vaurioiden pisteytykseen munuaispatologien toimesta. Kun sovellettavissa, diabetesta munuaissairautta (DKD) luokitellaan käyttäen vakiintuneita munuaispatologian kriteerejä. Näytteen riittävyysmittareita käytetään ohjaamaan analyyttistä sisällyttämistä ja herkkyysanalyysejä.<\/p>
Linkitetyt kliiniset tiedot (korkea taso):<\/p>
Kliiniset tiedot yhtenäistetään tutkimuspaikkojen välillä tukemaan kliinipatologista ja molekyyli-integraatiota, mukaan lukien lääkealtistushistoria ja olennaiset laboratorio- ja diagnostiset muuttujat. Pituussuuntaisia kliinisiä tietoja käytetään kontekstualisoimaan molekyyli- ja histologisia löydöksiä jatkomallinnusta varten.<\/p>
Tilastollinen ja integroiva analyyttinen lähestymistapa:<\/p>
Analyyttiset menetelmät sisältävät differentiaalisen ilmentymisen ja reittianalyysit sopivalla monitestauskontrollilla ja kovariaattien mukautuksella. Integroiva mallinnus voi yhdistää molekyyli-, histologia- ja kliiniset alueet käyttäen dimensiopienennystä ja regularisoituja lähestymistapoja johtamaan tautitilaan ja hoitoaltistukseen liittyviä molekyylitunnusmerkkejä.<\/p>
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Gaia Coppock, MD
- Puhelinnumero: 2673030158
- Sähköposti: Gaia.Coppock@pennmedicine.upenn.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Mohammed Al Dulaimee, BS
- Puhelinnumero: 5853589733
- Sähköposti: mohammed.aldulaimee@pennmedicine.upenn.edu
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Rekrytointi
- Penn Presbyterian Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Gaia Coppock, MD
- Puhelinnumero: 2673030158
- Sähköposti: Gaia.Coppock@pennmedicine.upenn.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Mohammed Al Dulaimee, BS
- Puhelinnumero: 5853589733
- Sähköposti: mohammed.aldulaimee@pennmedicine.upenn.edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
TRIDENT 2.0 -tutkimukseen osallistuu noin 200 osallistujaa useilla tutkimuspaikoilla. Kelpoiset osallistujat ovat:
- Potilaat, joilla on diabetesta aiheuttava munuaistauti (DKD) ja se on vahvistettu kliinisesti indikoidulla biopsialla.
- Potilaat, joilla on muita munuaissairauksia (tautikontrollit).
- Elävät munuaisluovuttajat (luovuttajan biopsiakudos).
- Potilaat, joille tehdään nefrektomia (ei-kasvain, viereinen normaali kudos, kun saatavilla).
Kaikkien osallistujien on annettava tietoon perustuva suostumus yhden H&E-lasin julkaisemiseksi heidän kliinisestä biopsiastaan tai kirurgisesta näytteestään sekä asiaankuuluvien kliinisten tietojen poimimiseksi.
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta
- eGFR ≥10 ml/min/1.73 m² 2021 rotuvapaan CKD-EPI-yhtälön13 perusteella
- On suoritettu kliinisesti perusteltu munuaisbiopsia, elävän luovuttajan biopsia tai nefrektomia (ei-kasvainliitännäistä kudosta saatavilla).
- Kykene ja halukas antamaan tietoon perustuvan suostumuksen yhden patologian ja kliinisten tietojen poiminnan julkaisemiseksi.
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys antaa tietoon perustuvaa suostumusta.
- Arkistoitua biopsia- tai leikkauskudosta ei saatavilla mikroskooppilaitteiden valmistukseen.
- Mikä tahansa paikallinen laitoksen käytäntö, joka kieltää H&E-laitteiden julkaisemisen tutkimustarkoitukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Biopsialla varmistettu diabeettisen munuaissairauden kohortti
Aikuiset, joilla on diabeteksen aiheuttama munuaistauti, mikä on vahvistettu kliinisesti indikoidulla munuaisbiopsialla. Tätä kohorttia käytetään munuaisten molekyyli- ja histopatologisten piirteiden arvioimiseen suhteessa lääkealtistushistoriaan. Kiinnostavat interventiot/altistukset (havainnoiva): Pääasiallinen altistus on natrium-glukoosi-kotransportteri 2 -estäjät; lisäksi kiinnostavia hoitoaltistuksia ovat reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän estäjät, glukagonin kaltaisen peptidin 1 -reseptoriagonistit, mineralokortikoidireseptorin antagonistit ja muut hoidot. |
Standard-of-care altistuminen natrium-glukoosin kotransportteri 2 -estäjille dokumentoitu lääkehistoriasta.
Osallistujille ei määrätä hoitoa.
Altistumistilaa käytetään munuaiskudoksen molekyyli- ja histopatologisten piirteiden havainnollisiin vertailuihin.
Muut nimet:
Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän eston altistuminen standardihoidossa, joka on dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Hoidon standardeja koskeva altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Muut nimet:
Tavallisen hoidon altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnoinnin vertailuja varten.
Muut nimet:
|
|
Sairaudenhallinta Munuaissairaus Kohortti
Aikuiset, joilla on muita munuaissairauksia (ei-DKD), sisällytetään sairauskontrolliryhmiksi molekyyli- ja histologisten kuvioiden poikkitautivertailuja varten. Kiinnostavat toimenpiteet/altistumiset (havainnoiva): Lääkealtistushistoria tallennetaan tukemaan vertailuja eri hoitoluokkien välillä, mukaan lukien SGLT2-estäjät ja muut tautimuuntavat hoidot. |
Standard-of-care altistuminen natrium-glukoosin kotransportteri 2 -estäjille dokumentoitu lääkehistoriasta.
Osallistujille ei määrätä hoitoa.
Altistumistilaa käytetään munuaiskudoksen molekyyli- ja histopatologisten piirteiden havainnollisiin vertailuihin.
Muut nimet:
Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän eston altistuminen standardihoidossa, joka on dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Hoidon standardeja koskeva altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Muut nimet:
Tavallisen hoidon altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnoinnin vertailuja varten.
Muut nimet:
|
|
Elävä Munuaisen Luovuttaja Kohortti
Elävien munuaisluovuttajien käytettävissä oleva luovuttajan kudosnäyte, joka sisältyy vertailuryhmänä referenssimunuaiskudosprofiilien tarjoamiseksi. Kiinnostuksen kohteena olevat interventiot/altistumiset (havainnointi): Lääkealtistushistoriaa (mukaan lukien munuaissuojeluhoidot, kun sovellettavissa) voidaan käyttää kuvailevissa ja vertailevissa analyyseissa; luovuttajat toimivat ensisijaisesti referenssi/verrokkikudoskohorttina. |
Standard-of-care altistuminen natrium-glukoosin kotransportteri 2 -estäjille dokumentoitu lääkehistoriasta.
Osallistujille ei määrätä hoitoa.
Altistumistilaa käytetään munuaiskudoksen molekyyli- ja histopatologisten piirteiden havainnollisiin vertailuihin.
Muut nimet:
Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän eston altistuminen standardihoidossa, joka on dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Hoidon standardeja koskeva altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Muut nimet:
Tavallisen hoidon altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnoinnin vertailuja varten.
Muut nimet:
|
|
Nefrektomiakontrollikohortti
Aikuiset, joille tehdään nefrektomia ja joilla on saatavilla ei-tumoraalista, viereistä normaalia munuaiskudosta, sisällytetään kontrolli/vertailukudoskohortiksi. Kiinnostuksen kohteena olevat interventiot/altistukset (havainnoiva): Lääkealtistushistoria (mukaan lukien SGLT2-estäjät ja muut munuaissuojeluhoidot) voidaan sisällyttää vertaileviin analyyseihin kohorttien välillä. |
Standard-of-care altistuminen natrium-glukoosin kotransportteri 2 -estäjille dokumentoitu lääkehistoriasta.
Osallistujille ei määrätä hoitoa.
Altistumistilaa käytetään munuaiskudoksen molekyyli- ja histopatologisten piirteiden havainnollisiin vertailuihin.
Muut nimet:
Reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän eston altistuminen standardihoidossa, joka on dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Hoidon standardeja koskeva altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnointivertailuja varten.
Muut nimet:
Tavallisen hoidon altistuminen dokumentoitu lääkehistoriasta havainnoinnin vertailuja varten.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos munuaiskudoksen molekyylisormenjäljessä
Aikaikkuna: Perustason rekrytointi 18 kuukauteen.
|
Muutokset/erot munuaiskudoksen molekyylisessä "sormenjäljessä" (molekyylireitit / tilalliset geeniekspressiosignatuurit arkistoitusta munuaiskudoksesta) verrattaessa natrium-glukoosin yhteiskuljettaja 2-estäjiin altistuneita osallistujia verrokkeihin ja muihin hoitoihin osallistuviin osallistujiin.
Kudoksen profiilointi sisältää yksisoluiset tilalliset transkriptomiikka-analyysit, joissa on differentiaalinen ekspressio- ja reittianalyysit, jotka on kerrostettu hoidon altistumisen mukaan.
|
Perustason rekrytointi 18 kuukauteen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos arvioidussa glomerulaarisessa suodatusnopeudessa (eGFR)
Aikaikkuna: Perustaso 18 kuukauteen
|
Muutos eGFR:ssä laskettuna käyttäen vuoden 2021 rotuvapaata CKD-EPI-yhtälöä.
|
Perustaso 18 kuukauteen
|
|
Muutos virtsan proteiini/kreatiinisuhteessa
Aikaikkuna: Alkutilanteesta 6 kuukauteen.
|
Virtsan proteiinin/kreatiniinisuhteen muutos seurannan aikana.
|
Alkutilanteesta 6 kuukauteen.
|
|
Kuvailevat histopatologiset piirteet ja spatiaaliset geenien ilmentymiskuviot eri kohorttien välillä
Aikaikkuna: Rekisteröitymisen / perustason yhteydessä (Yksittäinen arviointi arkistoidusta kliinisestä näytelastille)
|
Kuvitteelliset histopatologiset piirteet (fibroosi, skleroosi, tulehdus, verisuonimutokset) ja spatiaaliset geeniekspressiokuvioiden arviointi diabeettisen munuaissairauden, sairauskontrollien, luovuttajan ja nefrektomiakohorttien välillä.
|
Rekisteröitymisen / perustason yhteydessä (Yksittäinen arviointi arkistoidusta kliinisestä näytelastille)
|
|
Histopatologisten piirteiden ja kliinisten tulosten väliset yhteydet
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta (pitkittäistutkimustulosten tiivistelmä, mukaan lukien dialyysi/siirto/munuaisten vajaatoiminta/kuolleisuus kuten ne on tallennettu).
|
Histopatologisten piirteiden ja kliinisten tulosten väliset yhteydet, mukaan lukien eGFR:n kaltevuus, proteiininvuoto, munuaisten vajaatoiminta ja munuaisensiirto.
|
Jopa 3 vuotta (pitkittäistutkimustulosten tiivistelmä, mukaan lukien dialyysi/siirto/munuaisten vajaatoiminta/kuolleisuus kuten ne on tallennettu).
|
|
Histopatologisten piirteiden ja aiemmin käytettyjen lääkkeiden väliset yhteydet
Aikaikkuna: Perustieto (lääkityshistoria ennen rekisteröitymistä / senhetkinen lääkitys rekisteröitymishetkellä).
|
Histopatologisten piirteiden ja aikaisempien lääkealtistusten väliset yhteydet, mukaan lukien SGLT2-estäjät, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän salpaus, glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit, mineralokortikoidireseptorin antagonistit ja muut hoidot.
|
Perustieto (lääkityshistoria ennen rekisteröitymistä / senhetkinen lääkitys rekisteröitymishetkellä).
|
|
Toteutettavuusmittarit
Aikaikkuna: Tutkimukseen osallistujien rekrytoinnin ja näytteiden keruun aikana (enintään 3 vuotta).
|
Kohorttikohtainen rekrytointivauhti, onnistuneesti noudettujen diaprojektioiden osuus ja diaprojektioiden laatumittarit.
|
Tutkimukseen osallistujien rekrytoinnin ja näytteiden keruun aikana (enintään 3 vuotta).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Katalin Susztak, MD, PhD, University of Pennsylvania
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Patologiset prosessit
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Urologiset sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Metaboliset sairaudet
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Diabetes mellitus
- Diabeteksen komplikaatiot
- Munuaisten vajaatoiminta
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Diabetes mellitus, tyyppi 2
- Munuaissairaudet
- Munuaisten vajaatoiminta, krooninen
- Diabeettiset nefropatiat
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Hypoglykeemiset aineet
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Hormoniantagonistit
- Diureetit
- Natriureettiset aineet
- Diureetit, kaliumia säästävät
- Farmakologiset vaikutukset
- Kemialliset vaikutukset ja käyttötarkoitukset
- Sodium-Glucose Transporter 2 -estäjät
- Glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit
- Mineralokortikoidireseptoriantagonistit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 849580
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .