Topikaalisen valohoito- ja topikaalisen kalsipotriolin vertailu suun leukoplakian hoidossa (PDT CALCI HOL)

Päämäärät

Ensisijaiset päämäärät:

3.1 Vertailla 2,5 % Toluidiinisininäytön aiheuttaman topikaalisen valodynaamisen terapian ja topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) vaikutusta kliiniseen vasteeseen 4 viikon kuluttua perusarvosta suun leukoplakian hoidossa

Toissijaiset päämäärät:

3.2 Vertailla 2,5 % Toluidiinisininäytön aiheuttaman topikaalisen valodynaamisen terapian ja topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) vaikutusta leesion kokoon, leesion karkeuteen/valkoisuuteen ja suun terveyden elämänlaatuun 4 ja 12 viikon kuluttua perusarvosta suun leukoplakian hoidossa 3.3 Vertailla 2,5 % Toluidiinisininäytön aiheuttaman topikaalisen valodynaamisen terapian ja topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) vaikutusta syljen molekyylimerkkaineisiin (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) 4 viikon kuluttua perusarvosta 3.4 Vertailla haittatapahtumia, täydellisen vasteen aikaa ja uusiutumisprosentteja kahden ryhmän välillä

Perustelu:

Lähes kaksi kolmasosaa suusyövistä edeltävät suun mahdollisesti pahanlaatuiset häiriöt kuten OL, joita aiheuttavat tupakointi, alkoholi ja betelpähkinän käyttö. OL:llä on korkea esiintyvyys ja pahanlaatuinen muuntumisprosentti (0,13 %–40,8 %). OL:lle ei ole yleisiä hoitosuosituksia. Ennaltaehkäisevillä, konservatiivisilla, lääke- ja kirurgisilla toimenpiteillä on useita rajoituksia ja korkeat uusiutumisprosentit. Epähomogeeninen, dysplastinen, suuri, monipesäkkeinen, proliferatiivinen uusiutuva ja vastahakoinen OL potilailla, joilla on muita sairauksia, aiheuttavat vielä suurempia haasteita suuhygienistille, joka usein turvautuu konservatiivisiin toimenpiteisiin tarkkailun kanssa. OL-potilaiden on kohdattava leesion epäesteettinen ulkonäkö ja pahanlaatuisuuden pelko, mikä vaikuttaa heidän suun ja psyykkiseen terveyteensä.

Patologisen OL-leesion poistamisen uskotaan vähentävän pahanlaatuisuuden riskiä. Käytettävissä on kirurgisia, laserablaatio-, sähkö- ja kylmähoidon vaihtoehtoja, mutta ne liittyvät postoperatiivisiin komplikaatioihin kuten kipuun, turvotukseen, infektioihin, neuropatiaan, arpeutumiseen ja vaikuttavat haitallisesti suun toimintaan korkeiden uusiutumisprosenttien kanssa. Nämä menetelmät käsittelevät vain fyysistä poikkeavaa aluetta, missä ne toteutetaan, eivätkä aiheuta hyödyllisiä muutoksia vaikutusalueen biologiassa. Tarvitaan invasiivisia menetelmiä OL:n poistamiseksi ilman nykyisiä rajoituksia ja jotka myös aiheuttavat suotuisia molekyylimuutoksia alla olevissa ja viereisissä kudoksissa vähentääkseen pahanlaatuisen muuntumisen riskiä.

Valodynaaminen terapia (PDT) on invasiivinen menetelmä poikkeavan kudoksen poistamiseksi käyttäen valoherkistäjää (PS) ja sopivaa valoaktivointia, joka valikoivasti kohdistuu poikkeaviin soluihin ja aiheuttaa sytotoksisuutta ja kuolemaa. PDT aiheuttaa myös apoptoosia, verisuonien häiriöitä ja sillä on immunomodulaarisia vaikutuksia vähentääkseen pahanlaatuisuuden riskiä. Laajimmin käytetty ja tutkittu PS on 5-aminolevuliinihappo (5-ALA). 5-ALA:lla on useita rajoituksia, sillä se on erittäin kallis, valoherkkä, aiheuttaa turvotusta, kipua, poltteen tunnetta, allergista reaktiota viereisessä kudoksessa, vaatii pimeän huoneen sovellukseen ja pitkiä inkubaatioitaunteja (2 tuntia). Toluidiinisini (TB) on metakromaattinen väriaine, jota on käytetty elävänä värjäyksenä suusyövän seulonnassa, koska se värjää etuoikeutetusti mitoottisia ja dysplastisia soluja. Sitä voidaan myös käyttää PS:nä, koska se aktivoituu punaisella valolla (620–660 nm) ja on käytetty PDT:ssä yhdessä 15 OL-leesion tapaussarjassa, jossa täydellinen vaste oli 40 %. Se on halpa, turvallinen, vähemmän myrkyllinen ja valoherkkä, kohdistuu poikkeaviin soluihin, sovellus on yksinkertainen, vaatii vähemmän inkubaatioaikaa, ei vaadi pimeää huonetta eikä raportoituja sivuvaikutuksia. PDT:ä on yleensä kokeiltu 5-ALA:lla valoherkistäjänä (PS) ja laser-valolla aktivointina. PDT LED-valonlähteen kanssa aktivointina on halvempi ja toteuttamiskelpoisempi resursseiltaan rajoitetuissa olosuhteissa.

Topikaalisia retinoideja on käytetty invasiivisena menetelmänä poistaa OL-leesioita niiden antikeratinosyyttisen aktiivisuuden vuoksi, mutta niillä on korkeat uusiutumisprosentit, systeemisen myrkyllisyyden riski ja resistenssin kehittyminen. Topikaalinen kalsipotrioli on synteettinen Vit D-analogi, jota on käytetty psoriaksissa sen antiproliferatiivisten, tulehdusta estävien, antiangiogeneettisten ja immunomodulaaristen vaikutusten vuoksi. On vain kaksi tutkimusta, jotka ovat käyttäneet kalsipotriolia OL:ssa täydellisellä vasteella 25 %–80 % ilman sivuvaikutuksia.

Ei ole RCT:tä, joka olisi vertaillut TB:n välittämän PDT:n ja topikaalisen kalsipotriolin vaikutuksia OL:ssa tällä hetkellä.

Pro-onkogeenisten sytokiinien (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) tasot, jotka edistävät tulehdusta, proliferointia ja angiogeneesia, ovat tärkeitä ennusteellisia biomarkkereita, jotka voivat auttaa arvioimaan minkä tahansa intervention hyötyjä OL:ssa. Ei ole tutkimuksia, jotka olisivat arvioineet näitä sytokiineja topikaalisen PDT:n tai kalsipotrioliterapian jälkeen OL:ssa.

Potilaiden lukumäärä:

Otoskoko: Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä PDT:stä suun leukoplakialle Zhang et al. (2023) kokonaistäydellinen vaste havaittiin 50 %:ssa potilaista. Vaikka vain 2 tutkimusta mainitsevat topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) tulokset suun leukoplakiassa molempien tutkimusryhmien otoskoolla 20. Yhdessä RCT:ssä (Femanio et al. 2001) löydettiin CR 80 % OL:ssa topikaalisen kalsipotriolin jälkeen 5 viikon kuluttua. Toisessa tutkimuksessa (Galwash et al. 2017) kokonaisvaste oli 25 % 4 viikon kuluttua. Saatavilla olevien tutkimusten topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) vasteesta puutteellisen ja vaihtelevan datan vuoksi voimme odottaa CR:n 25 %:ssa potilaista tutkimuksessamme. Arvioitu otoskoko kahden otoksen suhteiden vertailulle Testi H0:P1=P2, missä p1 on populaation 1 suhde ja p2 on populaation 2 suhde.

Oletus:

alfa=0,0500 (kaksisuuntainen) teho=0,8000 p1=0,2500 p2=0,5000 n2/n1=1,00 Arvioidut vaaditut otoskohteet: n1=66, n2=66 Lopullinen otoskoko oli 83/ryhmä ottaen huomioon 20 % potilaista seurannan menettäneinä.

Kokonaisotoskoko: 166

Ryhmä A (n=83): Invasiivista PDT:tä käytetään LED-valonlähteenä aallonpituudella 630–660 nm (fluenssi 15 J/cm2) ja 2,5 % TB:na valoherkistäjänä suun leukoplakiassa kerran viikossa 4 viikon ajan yhdessä ennaltaehkäisevän ja perinteisen terapian kanssa.

Ryhmä B (n=83): Topikaalista kalsipotriolivoiteen 0,005 % sovellusta kahdesti päivässä 4 viikon ajan yhdessä ennaltaehkäisevän ja perinteisen terapian kanssa

5.5 Tutkimussuunnittelu Avoimen leiman satunnaistettu kliininen koe

Lohkosatunnaistus:

Lohkosatunnaistus vaihtelevalla lohkokoolle tehdään käyttäen tietokoneella generoituja satunnaislukuja. Allokaattorisuhde (1:1)

Allokaation peittäminen:

Osallistujat satunnaistetaan käyttäen peräkkäin numeroituja, läpinäkymättömiä suljettuja kirjekuoria (SNOSE): satunnaistusryhmä kirjoitetaan paperille ja säilytetään läpinäkymättömässä suljetussa kirjekuoressa, jossa on alumiinifolio ja hiilikappale kussakin. Kirjekuori merkitään sarjanumerolla ja satunnaistuskoodilla ja siinä on koetunniste etupuolella. Interventio kirjoitetaan paperille kirjekuoren sisään ja suljetaan teknikon toimesta. Kirjekuoret avataan peräkkäin operaattorin toimesta, ja potilaat jaetaan tutkimusryhmään interventiosta mainitun mukaisesti. Käytetyt kirjekuoret säilytetään erillään kokeen loppuun asti.

Interventio

Perinteinen invasiivinen hoito (tavallinen hoito):

Kaikki kaksi ryhmää saavat saman standardin perinteisen invasiivisen hoidon, joka suositellaan OL:lle nykyisen tieteellisen näytön mukaisesti.

• Lyhyt käyttäytymiseen perustuva neuvonta tupakoinnin, betelpähkinän ja alkoholin käytön lopettamiseksi WHO 5A- ja 5R-tekniikan mukaisesti perusarvossa ja jokaisessa seurannassa.
• Suun profylaksia
• Suun ärsyttävien tekijöiden poistaminen kuten terävät hampaat, laitteet tai proteesit, impaktoituneet bukkoversioidut kolmoset hampaat, parafunktionaaliset tottumukset
• Suun hygienian ylläpitoon liittyvät ohjeet
• Systeemisten tilojen hallinta (anemia, diabetes, hypertensio, kilpirauhashäiriöt) asiantuntijalähetteen kautta
• Kaikkien suun kandidainfektion altistavien tekijöiden poistaminen
• Turvallisten seksuaalisten käytäntöjen edistäminen
• Ravinto- ja ruokavalion neuvonta (kausittainen ja alueellinen ravintorikas ruoka, vitamiinit, antioksidantit, mausteisten/happamien/kuumien ruokien ja juomien välttäminen)
• Säännöllinen valvonta pahanlaatuisen muuntumisen varalta Tutkimukset: Orthopantomogrammi, täydellinen hemogrammi, maksan toimintatestit, munuaisten toimintatestit, lipidiprofiili, paratyreoideahormoni, seerumin Ca2+, seerumin Vit D3-taso, seerumin elektrolyyttitasot Kohteen valinta suun leukoplakiassa kokeessa Potilailla, joilla on useita osallistumisalueita, valitaan epähomogeeniset ja suuremmat leesiot hoitoon ja arviointiin.

Valodynaamisen terapian protokolla:

Protokolla 2,5 % TB:n valmistukseen ja soveltamiseen PS:nä:

Protokolla edellyttää 2,5 % TB:n soveltamista, valmistettuna standardimenettelyjen mukaisesti ja mukautettuna Epstein et al. ilmoittamiin suhteisiin, leesioihin käyttäen puuvillatulppia, 3 mm marginaalilla ympäröivästä normaalikudoksesta ja jätetään istumaan 5 minuutiksi, välttäen kosketusta syljen kanssa käyttäen puuvillarullia, poskiretraktoria ja imulaitetta Protokolla LED-valodynaamiselle terapialle suun leukoplakiapotilaille Laitteisto LED-valonlähde Aallonpituus 630–660 nm Huipputeho 0,04 W/cm2 Fluenssi 15 J/cm2 Täpläkoko 0,66 cm2 Etäisyys Suun sisällä: Suun limakalvopinnalla (kontaktitila) Tila Jatkuva, pyöreä liike, päällekkäinen, myötäpäivään keskeisellä tavalla LED-käsikappaleella kohtisuorassa pintaan nähden Syklin kesto 360 sekuntia 1 cm2:n diagnosoidun OL-leesion alueella. Istuntoa kohden yksi sykli Istuntojen määrä Neljä, yksi istunto/viikko (@ Päivä 0, 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa Interventioalue Suun sisällä OL-leesion yli (epähomogeeniselle ja suuremmalle leesiolle annetaan etusija potilailla, joilla on useita osallistumispaikkoja) Hoitoaika 360 s/6 minuuttia 1 cm2:n kokoiseen OL-leesioon/12 min 2 cm2:lle LED-laitteen dosimetria ja kalibrointi Kuukausittain tehomittarilla ja spektrometrillä

Protokolla topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) voiteen soveltamiselle suun leukoplakiapotilaille:

Kaikille potilaille näytetään OL-leesion paikka ja heille annetaan esittely topikaalisen kalsipotriolivoiteen (0,005 %) soveltamisesta. Potilaille neuvotaan soveltamaan Cal-voiteen kahdesti päivässä 4 viikon ajan aterioiden jälkeen.

Vaiheet topikaalisen kalsipotriolin (0,005 %) voiteen soveltamisessa:

Kuivaa leesion paikka steriilillä sideharsoilla Soveltaa ainetta voiteena puuvillatikkulla Jätä voide vähintään 30 minuutiksi Vältä lääkkeen nielaisemista Vältä juomista/syömistä/sylkemistä vähintään 30 minuuttia lääkkeen soveltamisen jälkeen Protokollan toistaminen potilaalle fyysisellä esittelyllä jokaisessa seurantakäynnissä

Operaattoreiden koulutus:

Operaattori ja avustaja, jotka antavat ja avustavat suun sisäistä PDT-terapiaa, koulutetaan protokollan mukaisesti tutkimuksen mukaan.

PDT:n terapeuttinen seuranta:

PDT:n soveltamisen paikkaa arvioidaan jatkuvasti minkä tahansa epämukavuuden, leesion pahenemisen tai koon kasvun, haavaumien, eryteeman, poltteen tunteen, kivun (NRS-pisteiden nousu NRS≥8) tai PS:ään kehittyvän reaktion varalta terapian aikana ja seurannan aikana.

Seuraavat vaihtoehdot otetaan huomioon PDT-terapian aikana:

Lopeta/Lykkää hoitoa. Potilaita haastatellaan selvittääkseen mahdolliset haittavaikutukset, joita he saattavat tuntea PDT-hoidon aloittamisen jälkeen.

Kalsipotriolin (0,005 %) voiteen terapeuttinen seuranta:

Kalsipotriolin soveltamisen paikkaa arvioidaan jatkuvasti minkä tahansa epämukavuuden, leesion pahenemisen tai koon kasvun, haavaumien, eryteeman, poltteen tunteen, kivun (NRS-pisteiden nousu - ero NRS≥5 edellisestä käynnistä) tai kalsipotrioliin (0,005 %) kehittyvän reaktion varalta soveltamisen aikana ja seurannan aikana.

Seuraavat vaihtoehdot otetaan huomioon kalsipotriolin (0,005 %) terapian aikana:

Lopeta/Lykkää sen soveltamista. Potilaita haastatellaan selvittääkseen mahdolliset haittavaikutukset, joita he saattavat tuntea kalsipotriolin (0,005 %) soveltamisen jälkeen.

Protokollan poikkeama: Jos potilailla on leesion paheneminen tai koon kasvu, haavaumia, eryteemaa, poltteen tunnetta, kipua (NRS-pisteiden nousu - ero NRS≥5 edellisestä käynnistä) tai kehittyy reaktio PS:ään/kalsipotrioliin (0,005 %), heidät vedetään pois tutkimuksesta.

Kun/Jos potilailla kehittyy muutoksia, jotka ovat epäilyttäviä pahanlaatuisuuden suhteen (eroosio, haavaumat, induraatio, eksofyyttinen kasvu) seurannan aikana, heille tehdään leikkausbiopsia sulkeakseen pahanlaatuiset muutokset ja hoidetaan institutionaalisen protokollan mukaisesti suun pahanlaatuisille leesioille lähettämällä IRCH:lle.

5.6 Lääkkeen annokset Kaikki kolmen ryhmän potilaat saavat saman standardin perinteisen invasiivisen hoidon, joka suositellaan OL:lle nykyisen tieteellisen näytön mukaisesti. Topikaalinen PDT käyttää Toluidiinisiniä 2,5 %:na valoherkistäjänä PDT:lle ja kalsipotriolivoidetta (0,005 %) käytetään.

5.7 Hoidon kesto PDT ja topikaalinen kalsipotrioliterapia annetaan yllä mainitun protokollan mukaisesti. Koska OL:lla on pahanlaatuisen muuntumisen riski, kaikki tutkimusryhmän potilaat pidetään säännöllisessä seurannassa standardiprotokollan mukaisesti.

5.8. Projektiin erityisesti liittyvät tutkimukset

Tutkimusmenettely:

Rakenteellista kyselylomaketta käytetään tallentamaan aiempi lääketieteellinen historia, nykyisen sairauden ja oireiden historia jne., jonka jälkeen potilaiden kliininen/fyysinen tutkimus diagnosoida suun leukoplakia Van der wallin luokituksen mukaisesti.

Kliininen arviointi:

• Suun ulkopuolinen tutkimus: Haavaumien, abskessien, sinus-traktoiden, fistulojen, arpien, paranaasaalisten sinusitisten, halvausten, tikkojen, dystonioiden, kasvojen epäsymmetrian, nenän tukoksen varalta
• Kasvojen turvotus: paikka, koko, väri, konsistenssi, kontuuri, arkuus
• Kaulan imusolmukkeet: paikka, koko, konsistenssi, kontuuri, arkuus
• Suun sisäinen tutkimus:

Valkean leesion historia Sijainti, Alkaminen, Väri, Tekstuuri, Induraatio, Edistyminen, Poltteen tunne, Trismus, Dysfagia, Huono suuhygienia, Kesto (kuukausina), Kipu (NRS 0–10), Poltteen tunne (NRS 0–10), Verenvuoto, Turvotus, Xerostomia, Terävät hampaat, Aiemmat hoidot OL:lle Suun tottumusten historia: Tyyppi, Määrä, Taajuus/päivä, kesto kuukausina, sen nykyinen tila ja lopettamisjakso.

Kaikki potilaat saavat lyhyen käyttäytymiseen perustuvan neuvonnan tottumusten lopettamiseksi kansallisten suositusten ja osaston protokollan mukaisesti Suun sisäisen muiden kudosten tutkimus: Limakalvo-iensuojakudokset, Hammaslääketiede, Parodontium, Okkluusio

Näytteen keräys pro-onkogeenisille syljen sytokiineille IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF ennen ja jälkeen terapian:

Neljää steriiliä PVA-silmäspongiaa (Merocel) käytetään keräämään näytteitä suun eritteistä neljän sytokiinitutkimuksen suorittamiseksi suun poskilimakalvolta Tämä on invasiivinen menetelmä ja tekee siitä paikkakohtaisen, mikä on etu verrattuna muihin seerumi- ja syljen arviointeihin. Tämä menettely tehdään ennen ja jälkeen terapian seurannan aikana. Potilaita pyydetään pidättäytymään syömästä, juomasta ja suun huuhtelusta vähintään 2 tuntia ennen näytteenottoa. Spongiat kostutetaan etukäteen steriilillä normaalisuolaliuoksella, pidetään kosketuksessa leesion/poskilimakalvon kanssa ilman hierontaa tai liikettä 1 minuutin ajan ja säilytetään välittömästi steriileissä säiliöissä -80 °C:ssa, kunnes ne analysoidaan edelleen ELISA:lla. Näytteenottopaikan valokuva- ja kliininen tallenne säilytetään potilaan lomakkeessa tulevaa viittausta varten.

Pro-onkogeenisten syljen sytokiinien (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) tasojen kvantifiointi ELISA:lla (pg/ng per ml) Silmäspongiat (Merocel) sulatetaan huoneenlämpötilassa 10 minuutiksi. Spongiat työnnetään sitten mikrokeskusputkeen, joka sisältää 0,2 μm suodattimen (SpinX-keskusputki), tasapainotetaan lisäämällä 300 μl erotuspuskuria ja inkuboidaan 30 minuuttia 4 °C:ssa, minkä jälkeen sentrifugoidaan 4 °C:ssa 30 minuuttia 14 000 rpm:llä. Sentrifugoinnin jälkeen saatava yläneste kerätään (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) tasojen kvantifiointiin ELISA-menetelmällä kaupallisesti saatavilla olevilla sarjoilla. Yläneste säilytetään -80 °C:ssa käyttöön asti.

Monoklonaalinen vasta-aine antigeeneja (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) vastaan on esipäällystetty mikrotiitteriliuskojen kaivoihin. Näytteessä tai standardissa olevat antigeenit inkuboidaan levyjen kanssa antamaan antigeenien sitoutumista vasta-aineeseen. Tätä seuraa primaarisen monoklonaalisen anti-(IL6, TNF-α, PCNA, Survivin ja VEGF) vasta-aineen lisäys, joka on konjugoitu biotiiniin vastaavissa mikrotiitterilevyissä. Avidiini-HRP-konjugoitu vasta-aine, joka on spesifinen primaariselle vasta-aineelle, lisätään sitten kaivoihin. Inkubaation ja pesun jälkeen poistaakseen sitoutumattoman vasta-aineentsyymireagensin, TMB-yksivaiheinen substraattireagenssi, joka reagoi HRP:n kanssa, lisätään kaivoihin. Värien kehitys lopetetaan lisäämällä happoa ja absorbanssi mitataan 450 nm:ssä. Viitekäyrä saadaan piirtämällä standardinäytteiden eri konsentraatiot absorbanssia vastaan ja näytteissä testattujen antigeenien tasot lasketaan sen standardipiirroksen avulla.

Haittatapahtumat Suun kipu: Numeerinen arviointiasteikko (NRS) on kivun seulontatyökalu, jota käytetään yleisesti arvioimaan kivun vakavuutta sillä hetkellä käyttäen 0–10-asteikkoa, missä nolla tarkoittaa "ei kipua" ja 10 "kammottavinta mahdollista kipua". Potilasta pyydetään ympyröimään numero 0 ja 10 välillä, joka sopii parhaiten kivun voimakkuuteen. Monissa kliinisissä asetelmissa kipua arvioidaan säännöllisesti avohoidossa käyttäen NRS:ää; nämä pisteet tallennetaan potilaan sähköiseen terveystietojärjestelmään (EHR), mahdollistaen tutkijoiden ja kliinikkojen seurata kivun voimakkuutta ajan myötä (70). Alkuperäinen NRS-piste otetaan rekrytoinnissa tutkimukseen. Seuraavat NRS-pisteet sekä potilaan käsitys kivun muutoksesta viimeisestä mittauksesta (eli "paljon vähemmän", "vähän vähemmän", "suunnilleen sama", "vähän enemmän" tai "paljon enemmän") tallennetaan perusarvossa ja jokaisessa PDT-/kalsipotrioliprotokollan käynnissä ja seuraavassa seurannassa päivänä 7, päivänä 14, päivänä 21, päivänä 28 ja päivänä 120 hoidon jälkeen. Jokainen NRS-piste tehdään uudelle, merkimättömälle asteikolle. Potilaille ei sallita tarkastella aiempia pisteitään.

Suun poltteen tunne: Sama menettely NRS-asteikolla noudatetaan suun poltteen tunteen arvioinnissa Allerginen reaktio: Kaikkia potilaita pyydetään raportoimaan välittömästi kaikki paikalliset/systeemiset allergiset reaktiot, jotka johtuvat interventioista kuten valoherkistäjän Toluidiinisinin aiheuttama punoitus ja turvotus, limakalvo- tai ihoreaktiot kalsipotriolin vuoksi tutkijalle milloin tahansa tutkimuksen aikana. Interventiot keskeytetään ja korjaavat toimenpiteet aloitetaan välittömästi ja haittatapahtuma tallennetaan ja raportoidaan institutionaalisen protokollan mukaisesti.

Pahanlaatuinen muutos: Mikä tahansa muutos leesiossa hoitoalueella tai muilla suun alueilla milloin tahansa kokeen aikana, joka on epäilyttävä/ilmeinen pahanlaatuisen muutoksen suhteen (haavaumat, induraatio), käy läpi biopsian ja vedetään pois tutkimuksesta vahvistuksen jälkeen Uusiutuminen: Mikä tahansa leesion uusiutuminen hoidon ja arvioinnin paikalla vii. Potilaan päiväkirja: Kivun, poltteen tunteen, tottumusten tilan, leesion koon (kasvu/lasku/katoaminen/uusiutuminen) allergian, punoituksen, turvotuksen ja ohitetut lääkkeiden tallentaminen Kaikkia potilaita pyydetään tallentamaan kivun ja poltteen tunteen taajuus, kesto ja pahentavat tekijät. Tottumusten tila, sen nykyinen käyttö, kulutuksen taajuus, lopettamisjakso tallennetaan myös potilaille annettuun kaavioon. Potilas ohjataan tekemään itseleesioston ja mikä tahansa leesion koon kasvu tai lasku merkitään päiväkirjassa annettuun kaavioon. Perusarvopisteet tallennetaan ennen satunnaistamista estääkseen tutkijan arvioinnissa harhaa. Pisteet tallennetaan jokaisessa istunnossa, hoidon jälkeen 1 viikon, 2 viikon, 3 viikon 4 viikon ja 12 viikon kuluttua samalla tutkijalla molemmille ryhmille.

viii. Peruutuskriteerit: Jos jokin potilas peruu suostumuksen hoidon aloittamisen jälkeen/tapahtuu allerginen reaktio/pahanlaatuinen muutos/kipun ja poltteen tunteen paheneminen, jota ei hallita anesteettien, analgeettien, antiseptien avulla (NRS ≥ 8), potilas vedetään pois tutkimuksesta.

Tilastollinen analyysi:

Data syötetään Excel-tauluun valmistellun lomakkeen mukaisesti Perusominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen khiin neliö -testiä (kategoriset muuttujat) ja parittomattomia t-testejä/Wilcoxon-ranked testiä (jatkuvat muuttujat). Sekä intentio-to-treat että per-protokolla-analyysi suoritetaan ensisijaiselle tulokselle. Ensisijainen tulos, täydellisen vasteen prosentti, verrataan ryhmien välillä käyttäen z-testiä kahden suhteen vertailulle. Fishers Exact testiä käytetään haittatapahtumien analysointiin. Täydellinen vaste ja uusiutumiseen kuluva aika verrataan ryhmien välillä käyttäen Kaplan-Meier-käyrää, jota seuraa log-rank-testi. Tulokset esitetään keskiarvojen/suhteiden eroina 95 % luottamusvälillä ja p<0,05 % katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.