Comparação da Terapia Fotodinâmica Tópica com Calcipotriol Tópico no Tratamento da Leucoplasia Oral (PDT CALCI HOL)
Avaliação Comparativa do Efeito da Terapia Fotodinâmica Tópica Versus Calcipotriol Tópico nas Características Clínicas e Moleculares da Leucoplasia Oral: um Ensaio Clínico Randomizado
(i) Fundamentação / lacunas no conhecimento existente: O cancro oral, um dos três cancros mais comuns na Índia, é geralmente precedido por lesões potencialmente malignas da cavidade oral em quase dois terços dos casos, como a leucoplasia oral. A LO tem uma elevada prevalência e taxas de transformação maligna (0,13% - 40,8%). Não existem protocolos universais para o tratamento da LO, que vão desde intervenções preventivas, conservadoras, médicas e cirúrgicas. Todas têm limitações e elevadas taxas de recorrência, exigindo acompanhamento regular.
(ii) Inovação: Acredita-se que a remoção de lesões patológicas reduz o risco de transformação maligna na LO. Os métodos cirúrgicos estão associados a morbilidade e elevadas taxas de recorrência. Métodos não invasivos (como a terapia fotodinâmica) que possam remover as lesões anormais seriam preferíveis, pois são mais baratos, convenientes, seguros, com menor morbilidade e melhor aceitação pelo doente. Também têm a vantagem da repetibilidade com morbilidade mínima e danos aos tecidos normais adjacentes. O tratamento médico não invasivo envolve a aplicação tópica de retinoides, que estão associados a toxicidade sistémica, recorrência e desenvolvimento de resistência.
(iii) Objetivos,
Objetivo primário:
Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% e do calcipotriol tópico (0,005%) na resposta clínica após a conclusão do tratamento às 4 semanas da linha de base durante o tratamento da leucoplasia oral.
Objetivos secundários:
Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% com o calcipotriol tópico (0,005%) no tamanho da lesão, rugosidade/brancura da lesão e qualidade de vida relacionada com a saúde oral após a conclusão do tratamento às 4 e 12 semanas da linha de base durante o tratamento da leucoplasia oral. Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% com o calcipotriol tópico (0,005%) nos marcadores moleculares salivares (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin e VEGF) após a conclusão do tratamento às 4 semanas da linha de base. Comparar os eventos adversos, o tempo até à resposta completa e as taxas de recorrência entre os dois grupos.
(iv) Métodos: Um ensaio clínico randomizado aberto em que o Grupo A (n=83) receberá 4 sessões de terapia fotodinâmica mediada por azul de toluidina (fluência 15J/cm2); o Grupo B (n=83) receberá aplicação tópica de calcipotriol (0,005%) duas vezes por dia durante um período de 4 semanas. A resposta clínica, a espessura/brancura da lesão, o tamanho/área da lesão, os escores OHIP-14, os eventos adversos e as taxas de recorrência serão comparados com a linha de base às 4 e 12 semanas após a conclusão da terapia. Esponjas oftálmicas estéreis de PVA serão utilizadas para avaliar os marcadores moleculares (IL6, TNF-α, PCNA, Survivin, VEGF) no local de tratamento da lesão na linha de base e às 4 semanas após a conclusão do tratamento por ELISA. Os dados serão analisados estatisticamente utilizando a análise por intenção de tratar e por protocolo, com níveis de significância de p<0,05.
(v) Resultado esperado: O estudo irá validar e verificar a eficácia do protocolo de TFD mediada por AT no tratamento da LO em comparação com outro método não invasivo de calcipotriol tópico, em termos de resposta clínica (completa/parcial/nenhuma), espessura/brancura da lesão, tamanho da lesão e seu efeito na qualidade de vida relacionada com a saúde oral. Eventos adversos, se houver, e taxas de recorrência ou de transformação maligna também ajudarão na avaliação da segurança do protocolo. Os marcadores moleculares ajudarão a monitorizar e determinar o prognóstico das lesões após o tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Outro: Terapia Fotodinâmica não invasiva utilizando LED com comprimento de onda entre 630-660 nm (Fluência 15 J/cm²) como fonte de luz e TB a 2,5% como fotossensibilizador
- Outro: Gestão convencional não invasiva : Todos os sujeitos nos dois grupos receberão a mesma gestão convencional não invasiva padrão recomendada para OL de acordo com as evidências científicas atuais
- Medicamento: Aplicação tópica de pomada de Calcipotriol 0,005% duas vezes ao dia durante 4 semanas juntamente com terapia preventiva e convencional
Descrição detalhada
Objetivos
Objetivos Primários:
3.1 Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% e do calcipotriol tópico (0,005%) na resposta clínica após a conclusão do tratamento às 4 semanas a partir da linha de base durante a gestão da leucoplasia oral
Objetivos Secundários:
3.2 Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% com calcipotriol tópico (0,005%) no tamanho da lesão, rugosidade/brancura da lesão e qualidade de vida relacionada com a saúde oral após a conclusão do tratamento às 4 semanas e 12 semanas a partir da linha de base durante a gestão da leucoplasia oral 3.3 Comparar o efeito da terapia fotodinâmica tópica mediada por azul de toluidina a 2,5% com calcipotriol tópico (0,005%) nos marcadores moleculares salivares (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) após a conclusão do tratamento às 4 semanas a partir da linha de base 3.4 Comparar os eventos adversos, o tempo até à resposta completa e as taxas de recidiva entre os dois grupos
Racional:
Quase dois terços dos cancros orais são precedidos por distúrbios orais potencialmente malignos como a leucoplasia oral, causados por hábitos de tabaco, álcool e noz de areca. A leucoplasia oral tem uma alta prevalência e taxa de transformação maligna (0,13%-40,8%). Não existem protocolos universais de gestão para a leucoplasia oral. As intervenções preventivas, conservadoras, médicas e cirúrgicas têm várias limitações e altas taxas de recidiva. A leucoplasia oral não homogénea, displásica, grande, multifocal, proliferativa recorrente e recalcitrante em sujeitos com comorbidades coloca desafios ainda mais sérios na gestão para o médico dentista, que frequentemente recorre a medidas conservadoras com observação atenta. Os doentes com leucoplasia oral têm de lidar com a aparência antiestética da lesão e o medo de malignidade, o que afeta a sua saúde oral e psicológica.
Acredita-se que a remoção das lesões patológicas de leucoplasia oral reduza o risco de malignidade. Existem opções cirúrgicas, de ablação a laser, eletrocautério, crioterapia disponíveis, mas estão associadas a complicações pós-operatórias como dor, inchaço, infeções, neuropatia, cicatrizes e afetam adversamente a função oral com altas taxas de recidiva. Estes métodos apenas abordam a área física anormal onde são instituídos e não provocam qualquer alteração benéfica na biologia da área afetada. Há necessidade de métodos não invasivos para remover a leucoplasia oral sem as limitações atuais e que também provoquem alterações moleculares favoráveis nos tecidos subjacentes e adjacentes para mitigar o risco de transformação maligna.
A terapia fotodinâmica (PDT) é um método não invasivo de remoção de tecido anormal usando um fotossensibilizador (PS) e ativação luminosa apropriada, que tem como alvo seletivamente células anormais e causa citotoxicidade e morte. A PDT também causa apoptose, perturbação vascular e tem efeitos imunomoduladores para diminuir o risco de malignidade. O PS mais amplamente utilizado e estudado é o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). O 5-ALA tem várias limitações, pois é muito caro, fotossensível, causa inchaço, dor, sensação de queimadura, reação alérgica no tecido adjacente, requer uma sala escura para aplicação e longas horas de incubação (2 horas). O Azul de Toluidina (TB) é um corante metacromático que tem sido usado como corante vital no rastreio do cancro oral, pois cora preferencialmente células mitóticas e displásicas. Também pode ser usado como PS, pois é ativado por luz vermelha (620-660nm) e tem sido usado em PDT numa única série de casos de 15 lesões de leucoplasia oral com 40% de resposta completa. É barato, seguro, menos tóxico e fotossensível, tem como alvo células anormais, aplicação simples, requer menos tempo de incubação, não requer sala escura e não tem efeitos secundários relatados. A PDT tem sido geralmente tentada com 5-ALA como fotossensibilizador (Ps) e luz laser como ativador. A PDT com fonte de luz LED como ativador é mais barata e mais viável em contextos com recursos limitados.
Os retinoides tópicos têm sido usados como um método não invasivo para remover lesões de leucoplasia oral devido à sua atividade anti-queratinócitos, mas têm altas taxas de recidiva, risco de toxicidade sistémica e desenvolvimento de resistência. O calcipotriol tópico é um análogo sintético da vitamina D que tem sido usado na psoríase pelos seus efeitos antiproliferativos, anti-inflamatórios, antiangiogénicos e imunomoduladores. Existem apenas dois estudos que usaram calcipotriol na leucoplasia oral com resposta completa de 25%-80% sem efeitos secundários.
Não existe nenhum ensaio clínico randomizado que tenha comparado os efeitos da PDT mediada por TB e do calcipotriol tópico na leucoplasia oral atualmente.
Os níveis de citocinas pró-oncogénicas (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) que promovem inflamação, proliferação e angiogénese são biomarcadores prognósticos importantes que podem ajudar a avaliar os benefícios de qualquer intervenção na leucoplasia oral. Não existem estudos que tenham avaliado estas citocinas após terapia tópica com PDT ou calcipotriol na leucoplasia oral.
Número de Doentes:
Tamanho da Amostra: Numa revisão sistemática e meta-análise sobre PDT para leucoplasia oral por Zhang et al (2023), a resposta completa global foi observada em 50% dos doentes.
Embora apenas 2 estudos mencionem resultados do calcipotriol tópico (0,005%) na leucoplasia oral com tamanho de amostra de 20 em ambos os grupos de estudo. Num ECR (Femanio et al 2001) que encontrou uma RC de 80% na leucoplasia oral após calcipotriol tópico às 5 semanas. Noutro estudo (Galwash et al 2017) em que a resposta total foi de 25% às 4 semanas.
Devido à falta e variabilidade de dados nos estudos disponíveis sobre a resposta do calcipotriol tópico (0,005%) na leucoplasia oral, podemos antecipar RC em 25% dos doentes no nosso estudo. Tamanho de amostra estimado para comparação de duas proporções Teste H0: P1=P2, onde p1 é a proporção na população 1 e p2 é a proporção na população 2.
Pressuposto:
alfa=0,0500 (bilateral) poder=0,8000 p1=0,2500 p2=0,5000 n2/n1=1,00 Tamanhos de amostra necessários estimados: n1=66, n2=66 O tamanho final da amostra foi 83/grupo considerando 20% dos doentes como perdidos para seguimento.
Tamanho total da amostra: 166
Grupo A (n=83): Será usada PDT não invasiva usando LED de comprimento de onda entre 630-660nm (Fluência 15 J/cm2) como fonte de luz e TB a 2,5% como fotossensibilizador na leucoplasia oral uma vez por semana durante 4 semanas, juntamente com terapia preventiva e convencional.
Grupo B (n=83): Aplicação tópica de pomada de calcipotriol 0,005% duas vezes ao dia durante 4 semanas, juntamente com terapia preventiva e convencional
5.5 Desenho do estudo Um ensaio clínico randomizado aberto
Randomização em Blocos:
A randomização em blocos com tamanho de bloco variável será feita usando números aleatórios gerados por computador. Rácio de alocação (1:1)
Ocultamento da Alocação:
Os participantes serão randomizados usando envelopes opacos selados numerados sequencialmente (SNOSE): o grupo de randomização será escrito num papel e mantido num envelope opaco selado preparado com uma folha de alumínio e uma folha de carbono em cada. O envelope será etiquetado com um número de série e código de randomização e terá um identificador do ensaio na frente. A intervenção será escrita num papel dentro do envelope e selada pelo técnico. Os envelopes serão abertos sequencialmente pelo operador, e os doentes serão alocados a um braço do estudo de acordo com a intervenção mencionada dentro do envelope. Os envelopes usados serão armazenados separadamente até à conclusão do ensaio.
Intervenção
Gestão convencional não invasiva (Cuidados habituais):
Todos os sujeitos nos dois grupos receberão a mesma gestão convencional não invasiva padrão aconselhada para leucoplasia oral de acordo com as evidências científicas atuais.
- Aconselhamento breve comportamental para cessação de hábitos de tabaco, noz de areca e álcool de acordo com a técnica 5As e 5Rs da OMS na linha de base e em cada seguimento.
- Profilaxia oral
- Remoção de fatores de irritação oral como dentes afiados, aparelhos ou próteses, terceiros molares impactados vestibularizados, hábitos parafuncionais
- Instruções de manutenção de higiene oral
- Controlo de condições sistémicas (anemia, diabetes, hipertensão, distúrbios da tiroide) por encaminhamento especializado
- Remoção de todos os fatores predisponentes para infeção oral por candida
- Defesa de práticas sexuais seguras
- Aconselhamento nutricional e dietético (alimentos sazonais e regionais ricos em nutrientes, vitaminas, antioxidantes, evitar alimentos e bebidas picantes/ácidos/quentes)
- Vigilância regular para transformação maligna Investigações: Ortopantomografia, Hemograma completo, Testes de função hepática, Testes de função renal, Perfil lipídico, Hormona paratiroideia, Nível sérico de Ca2+, Nível sérico de Vit D3, Nível de eletrólitos séricos Seleção do local da leucoplasia oral no ensaio Em sujeitos com múltiplas áreas de envolvimento, as lesões não homogéneas e maiores serão selecionadas para tratamento e avaliação.
Protocolo de Terapia Fotodinâmica:
Protocolo para preparação e aplicação de TB a 2,5% como Ps:
O protocolo prevê a aplicação de TB a 2,5%, preparada seguindo procedimentos padrão e adaptando as proporções conforme declarado por Epstein et al., nas lesões, usando pontas de aplicador de algodão, com uma margem de 3mm do tecido normal circundante e deixando repousar por 5min, evitando qualquer contacto com a saliva usando rolos de algodão, retrator de bochecha e aparelho de sucção Protocolo para terapia fotodinâmica com LED em doentes com leucoplasia oral Equipamento Fonte de luz LED Comprimento de onda 630-660nm Potência de pico 0,04 W/cm2 Fluência 15 J/cm2 Tamanho do ponto 0,66cm2 Distância Intraoral: Na superfície da mucosa oral (modo de contacto) Modo Contínuo, movimento circular, sobreposição, no sentido horário concêntrico com a peça de mão LED perpendicular à superfície Duração do ciclo 360 segundos sobre área de 1 cm2 da lesão de leucoplasia oral diagnosticada. Ciclos por sessão Um ciclo por sessão Número de sessões Quatro, Uma sessão/semana (@ Dia 0, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas Área de intervenção Intraoral sobre lesão de leucoplasia oral (lesão não homogénea e maior dada preferência em sujeitos com envolvimento de múltiplos locais) Tempo de tratamento 360seg/6 minutos para lesão de leucoplasia oral de tamanho 1cm2/12 min para 2cm2 Dosimetria e calibração do dispositivo LED Todos os meses usando medidor de potência e espectrómetro
Protocolo para aplicação de pomada tópica de calcipotriol (0,005%) em doentes com leucoplasia oral:
A todos os doentes será mostrado o local da lesão de leucoplasia oral e será dada demonstração para aplicação da pomada tópica de calcipotriol (0,005%). Aconselha-se os doentes a aplicar a pomada de calcipotriol duas vezes ao dia durante 4 semanas após as refeições.
Passos na aplicação da pomada tópica de calcipotriol (0,005%):
Secar o local da lesão com gaze estéril Aplicar o agente como uma pomada com um cotonete Deixar a pomada por pelo menos 30 minutos Evitar engolir o medicamento Evitar beber/comer/cuspir pelo menos 30 minutos após a aplicação do medicamento Reiteração do protocolo ao sujeito com demonstração física em cada visita de seguimento
Formação dos operadores:
O operador e o assistente, administrando e assistindo a terapia de PDT intraoral, serão treinados no protocolo de acordo com o estudo.
Monitorização terapêutica da PDT:
O local de aplicação da PDT será avaliado continuamente quanto a qualquer desconforto, exacerbação ou aumento do tamanho da lesão, ulceração, eritema, sensação de queimadura, dor (aumento nos escores NRS NRS≥8), ou desenvolvimento de reação ao Ps durante a terapia e durante o seguimento.
As seguintes opções serão consideradas durante a terapia com PDT:
Parar/Adiar o tratamento. Os sujeitos serão entrevistados para saber quaisquer efeitos adversos que possam estar a sentir após o início do tratamento com PDT.
Monitorização terapêutica da pomada de calcipotriol (0,005%):
O local de aplicação do calcipotriol será avaliado continuamente quanto a qualquer desconforto, exacerbação ou aumento do tamanho da lesão, ulceração, eritema, sensação de queimadura, dor (aumento nos escores NRS-diferença de NRS≥5 da visita anterior), ou desenvolvimento de qualquer reação ao calcipotriol (0,005%) durante a aplicação e durante o seguimento.
As seguintes opções serão consideradas durante a terapia com calcipotriol (0,005%):
Parar/Adiar a sua aplicação. Os sujeitos serão entrevistados para saber quaisquer efeitos adversos que possam estar a sentir após a aplicação de calcipotriol (0,005%).
Desvio do Protocolo: Se os sujeitos tiverem exacerbação ou aumento do tamanho da lesão, ulceração, eritema, sensação de queimadura, dor (aumento nos escores NRS-diferença de NRS≥5 da visita anterior), ou desenvolverem reação ao Ps/calcipotriol (0,005%), serão retirados do estudo.
Quando/Se os sujeitos desenvolverem alterações suspeitas de malignidade (erosão, ulceração, induração, crescimento exofítico) durante o seguimento, serão submetidos a biópsia incisional para descartar alterações malignas e geridos de acordo com o protocolo institucional para lesões orais malignas por encaminhamento para o IRCH.
5.6 Dosagens do medicamento Todos os sujeitos nos três grupos receberão a mesma gestão convencional não invasiva padrão aconselhada para leucoplasia oral de acordo com as evidências científicas atuais. A PDT tópica usará Azul de Toluidina 2,5% como Fotossensibilizador para PDT e será usada pomada de calcipotriol (0,005%).
5.7 Duração do tratamento A PDT e a terapia tópica com calcipotriol serão administradas de acordo com o protocolo mencionado acima, uma vez que a leucoplasia oral tem risco de transformação maligna, todos os sujeitos no grupo de estudo serão mantidos em seguimento regular de acordo com o protocolo padrão
5.8. Investigações especificamente relacionadas com os projetos
Procedimento do Estudo:
Será utilizado um questionário estruturado para registar o historial médico passado, historial da doença atual e sintomas, etc., seguido de exame clínico/físico dos sujeitos para diagnosticar leucoplasia oral de acordo com a classificação de Van der wall da leucoplasia oral.
Avaliação Clínica:
- Exame extraoral: Para úlcera, abcesso, trajeto sinusal, fístula, cicatrizes, sinusite paranasal, paralisias, tiques, distonias, assimetria facial, obstrução nasal
- Inchaço facial: local, tamanho, cor, consistência, contorno, sensibilidade
- Gânglio linfático cervical: local, tamanho, consistência, contorno, sensibilidade
- Exame Intraoral:
Historial da lesão branca Localização, Início, Cor, Textura, Induração, Progressão, Sensação de queimadura, Trismo, Disfagia, Má higiene oral, Duração (meses), Dor (NRS 0-10), Sensação de queimadura (NRS 0-10), Sangramento, Inchaço, Xerostomia, Dentes afiados, Tratamentos anteriores para leucoplasia oral Historial de hábitos orais: Tipo, Quantidade, Frequência/dia, duração em meses, seu estado atual e período de cessação.
Todos os sujeitos receberão aconselhamento breve comportamental para cessação de hábitos de acordo com as diretrizes nacionais e o protocolo departamental Exame intraoral de outros tecidos: Tecidos mucogengivais, Dentes, Periodonto, Oclusão
Colheita de amostra para citocinas salivares pró-oncogénicas IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF pré e pós-terapia:
Quatro esponjas oftálmicas estéreis de PVA (Merocel) serão usadas para recolher amostras de secreções orais para o estudo das quatro citocinas da mucosa bucal oral Este é um método não invasivo e torna-o específico do local, o que é uma vantagem sobre outras estimativas séricas e salivares. Este procedimento será feito para pré e pós-terapia durante o seguimento. Será pedido aos sujeitos que se abstenham de comer, beber e enxaguar a boca pelo menos 2 horas antes da amostragem. As esponjas serão pré-humedecidas com solução salina normal estéril, mantidas em contacto com a lesão/mucosa bucal sem fricção ou movimento durante 1 minuto e imediatamente armazenadas em recipientes estéreis a -80 °C até análise posterior por ELISA. Um registo fotográfico e clínico do local da amostra será mantido com a ficha do doente para referência futura.
Quantificação dos níveis de citocinas salivares pró-oncogénicas (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) por ELISA (pg/ng por ml) As esponjas oftálmicas (Merocel) serão descongeladas à temperatura ambiente durante 10 min. As esponjas serão então inseridas num tubo de microcentrífuga contendo um filtro de 0,2 μm (tubo de centrífuga SpinX), equilibradas adicionando 300 μl de tampão de extração e incubadas durante 30 min a 4 °C, seguido de centrifugação a 4 °C durante 30 min a 14.000 rpm. Após centrifugação, o sobrenadante resultante será recolhido para a quantificação dos níveis de (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) pelo método ELISA com kits comercialmente disponíveis. O sobrenadante será armazenado a -80 °C até uso.
Um anticorpo monoclonal contra os antigénios (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) foi pré-revestido nos poços das tiras de microtitulação fornecidas. Os antigénios presentes na amostra ou padrão serão incubados com as placas para permitir a ligação dos antigénios ao anticorpo. Isto é seguido pela adição de um anticorpo monoclonal primário anti-(IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) respectivamente conjugado com biotina nas respectivas placas de microtitulação. Um anticorpo conjugado com avidina-HRP específico para o anticorpo primário será então adicionado aos poços. Após incubação e seguindo uma lavagem, para remover qualquer reagente enzimático de anticorpo não ligado, um reagente substrato TMB de uma etapa reativo com HRP será adicionado aos poços. O desenvolvimento da cor será terminado pela adição de ácido e a absorbância será medida a 450 nm. Uma curva de referência será obtida traçando as diferentes concentrações das amostras padrão versus absorbância e os níveis dos antigénios nas amostras testadas serão calculados pelo seu gráfico padrão.
Eventos adversos Dor oral: A escala de avaliação numérica (NRS) é uma ferramenta de rastreio de dor, comumente usada para avaliar a gravidade da dor naquele momento usando uma escala de 0-10, com zero significando "sem dor" e 10 significando "a pior dor imaginável". É pedido ao doente que circule o número entre 0 e 10 que melhor se adequa à intensidade da dor. Em muitos contextos clínicos, a dor é avaliada regularmente em cuidados ambulatórios usando a NRS; estes escores são registados no registo de saúde eletrónico (RSE) do doente, permitindo aos investigadores e clínicos acompanhar a intensidade da dor ao longo do tempo (70). Um escore NRS inicial será obtido na inscrição no estudo. Escores NRS subsequentes, bem como a perceção do doente da mudança na sua dor desde a última medição (ou seja, "muito menos", "pouco menos", "aproximadamente a mesma", "pouco mais" ou "muito mais") serão registados na linha de base e em cada visita do protocolo PDT/calcipotriol e seguimento subsequente no dia 7, dia 14, dia 21, dia 28 e dia 120 pós-tratamento. Cada escore NRS será feito numa nova escala não marcada. Os doentes não terão permissão para rever os seus escores anteriores.
Sensação de queimadura oral: O mesmo procedimento com a escala NRS será seguido para avaliação da sensação de queimadura oral Reação Alérgica: Será pedido a todos os sujeitos que relatem imediatamente qualquer reação alérgica local/sistémica decorrente das intervenções, como vermelhidão e inchaço devido ao fotossensibilizador Azul de Toluidina, reações mucosas ou cutâneas devido ao calcipotriol, ao investigador a qualquer momento durante o estudo. As intervenções serão retiradas e as intervenções corretivas serão iniciadas imediatamente e o evento adverso será registado e reportado de acordo com o protocolo institucional.
Alteração maligna: Qualquer alteração na lesão no local de tratamento ou outras áreas da cavidade oral a qualquer momento do ensaio, que seja suspeita/óbvia para alteração maligna (ulceração, induração) será submetida a biópsia e retirada do estudo após confirmação Recidiva: Qualquer reaparecimento da lesão no local de tratamento e avaliação vii. Diário do doente: Registo de Dor, sensação de queimadura, estado do hábito, tamanho da lesão (aumento/diminuição/desaparecimento/recidiva) alergia, vermelhidão, inchaço e medicamentos em falta) Será pedido a todos os sujeitos que registem a frequência, duração e fatores exacerbantes da dor e sensação de queimadura. O estado do hábito, seu uso atual, frequência de consumo, período de cessação também serão registados no gráfico fornecido aos doentes. O doente será orientado a fazer autoexame da lesão e qualquer aumento ou diminuição no tamanho será anotado no gráfico fornecido no diário. Escores basais serão registados pré-randomização para prevenir viés na avaliação pelo investigador. Os escores serão registados em cada sessão, pós-tratamento às 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas e 12 semanas pelo mesmo investigador para ambos os grupos.
viii. Critérios de Retirada: Se qualquer doente retirar o consentimento após o tratamento ser iniciado/houver uma reação alérgica/alteração maligna/exacerbação da dor e sensação de queimadura que não seja controlada por anestésicos, analgésicos, antisséticos, (NRS ≥ 8) então o sujeito será retirado do estudo.
Análise Estatística:
Os dados serão inseridos numa folha Excel de acordo com a ficha preparada As características basais serão comparadas entre os grupos usando o teste do qui-quadrado (variáveis categóricas) e o teste t não pareado/teste de Wilcoxon (variáveis contínuas). Tanto a análise por intenção de tratar como por protocolo serão realizadas para o desfecho primário. O desfecho primário, taxa de resposta completa, será comparado entre os grupos usando o teste z para duas proporções. O teste exato de Fisher será usado para análise dos eventos adversos. A resposta completa e o tempo até à recidiva serão comparados entre os grupos usando a curva de Kaplan-Meier seguida pelo teste log-rank. Os resultados serão apresentados como Diferença em médias/proporções com intervalo de confiança de 95% e p<0,05% será considerado estatisticamente significativo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Shalini Gupta, MDS,FDSRCS(Edin), FAAOM, MBA
- Número de telefone: 919971904592
- E-mail: shalinigupta@hotmail.com
Estude backup de contato
- Nome: Savita Yadav, PhD
- Número de telefone: 919811797161
- E-mail: savita11@gmail.com
Locais de estudo
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National Capital Territory of Delhi
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New Delhi, National Capital Territory of Delhi, Índia, 110029
- All India Institute of Medical Sciences New Delhi
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Serão incluídos todos os casos diagnosticados de Leucoplasia Oral com tamanho ≥ 2 cm2 (classificação de Van der Waal ≥ L2) que se apresentarem no departamento de OMR, CDER e estiverem dispostos a participar no estudo.
- Sujeitos clinicamente e histologicamente diagnosticados com Leucoplasia Oral.
- Sujeitos com idade > 18 anos.
- Sujeitos dispostos a participar no estudo e a completar as sessões de tratamento.
Critérios de Exclusão:
- Histórico de qualquer terapia tópica e/ou sistémica para Leucoplasia Oral, além da gestão geral, nos últimos 2 meses.
- Sujeitos com histórico atual ou passado de malignidade.
- Sujeitos com qualquer lesão suspeita de malignidade que necessite de biópsia.
- Sujeitos com displasia grave e carcinoma in situ na biópsia da lesão oral.
- Sujeitos com histórico de hiperfotossensibilidade (doenças genéticas, condições dermatológicas, induzida por medicamentos, condições sistémicas).
- Sujeitos com distúrbios metabólicos de cálcio, Vitamina D e paratiroide.
- Mulheres grávidas e a amamentar.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Terapia fotodinâmica
A PDT não invasiva usando LED com comprimento de onda entre 630-660 nm (Fluência 15 J/cm²) como fonte de luz e TB a 2,5% como fotossensibilizador será utilizada em leucoplasia oral uma vez por semana durante 4 semanas, juntamente com terapia preventiva e convencional.
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Escolha de fonte de luz LED em vez dos lasers mais comumente utilizados e 2,5% de azul de Toluidina como fotossensibilizador para terapia fotodinâmica em vez de 5ALA em Leucoplasia Oral
Ambos os Grupos A e B receberão gestão convencional não invasiva de acordo com as evidências científicas atuais
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Calcipotriol Tópico
Aplicação tópica de pomada de Calcipotriol 0.005% duas vezes por dia durante 4 semanas em leucoplasia oral, juntamente com terapia preventiva e convencional
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Ambos os Grupos A e B receberão gestão convencional não invasiva de acordo com as evidências científicas atuais
Outros nomes:
Os retinoides tópicos têm sido mais utilizados na leucoplasia oral e estão associados a recidivas, toxicidade e fotossensibilidade
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta clínica: Número de pacientes com Resposta completa / Resposta parcial / Sem resposta / alteração no padrão clínico
Prazo: Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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a. Resposta clínica (Chen et al 2021)(42):
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Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tamanho da lesão
Prazo: Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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(medição bidimensional em cm e área em cm2) usando o software Image J
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Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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Rugosidade/esbranquiçamento da lesão: Número de doentes com resolução total/ Resolução moderada/ Alteração mínima/ Sem alteração visível
Prazo: Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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Pontuação de aspereza/brancura da lesão (Femanio et al 2001)(68): 0: Resolução total das lesões
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Linha de base, 4 semanas, 12 semanas
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Qualidade de Vida em Saúde Oral: Número de pacientes com pontuações OHIP-14 de 0-8
Prazo: baseline, 4 semanas, 12 semanas
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Avaliação da qualidade de vida em saúde oral através do questionário Oral Health Impact Profile -14: (Pontuação 0-8)
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baseline, 4 semanas, 12 semanas
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Concentração de marcadores moleculares salivares (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF)
Prazo: Baseline, 4 semanas
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Estimativa da concentração de marcadores moleculares salivares (IL6, TNF-α, PCNA, Survivina e VEGF) por ELISA após a conclusão do tratamento às 4 semanas em relação à linha de base
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Baseline, 4 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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tempo para resposta completa
Prazo: até 12 semanas
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O tempo necessário desde a linha de base para a resposta completa em ambos os grupos
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até 12 semanas
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Pontuações de dor oral/sensação de ardor 0-10
Prazo: até 4 semanas
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Avaliação da dor oral/sensação de ardor utilizando a escala de avaliação numérica (NRS) de 0 a 10
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até 4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Shalini Gupta, MDS, FDSRCS(Edin), FAAOM, MBA, All India Institute of Medical Sciences
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pietruska M, Sobaniec S, Bernaczyk P, Cholewa M, Pietruski JK, Dolińska E, et al. Clinical evaluation of photodynamic therapy efficacy in the treatment of oral leukoplakia. PhotodiagnosisPhotodyn Ther. 2014 Mar;11(1):34-40. Bhandari A, Budakoti A, Chaudhary M. Methylene Blue-mediated Photodynamic Therapy for the Treatment of Oral Leukoplakia. Journal of the Scientific Society. 2023 Dec;50(3):394. Silva BS de F, Rocha RM, Prudente TP, Lenza MM de O, Ferraz DLF, Mezaiko E, et al. Efficacy of 5% methylene blue photodynamic therapy in the treatment of potentially malignant oral disorders: a randomized, double-blind, controlled trial. International Journal of Clinical Trials. 2024 Jul 25;11(3):207-14. Selvam NP, Sadaksharam J, Singaravelu G, Ramu R. Treatment of oral leukoplakia with photodynamic therapy: A pilot study. J Cancer Res Ther. 2015;11(2):464-7. Ghalwash D, Mahmoud E, Shaker O. Evaluation of the therapeutic effect of topical calcipotriol versus topical tretinoin in treatment of oral Leukoplakia and their effect on clinical improvement and salivary level of MMP-9, IL-6 and TGF-β: A Randomized Clinical Trial. Egyptian Dental Journal. 2017 Jul 1;63(3):2441-57. Femiano F, Gombos F, Scully C, Battista C, Belnome G, Esposito V. Oral leukoplakia: open trial of topical therapy with calcipotriol compared with tretinoin. Int J Oral Maxillofac Surg. 2001 Oct;30(5):402-6.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças bucais
- Doenças estomatognáticas
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Condições Patológicas, Anatômicas
- Neoplasias de Cabeça e Pescoço
- Condições pré-cancerosas
- Neoplasias Bucais
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Leucoplasia
- Leucoplasia Oral
- Agentes Dermatológicos
- Ações farmacológicas
- Ações e usos químicos
- Usos terapêuticos
- Agentes Radio-Sensibilizadores
- Agentes fotossensibilizantes
Outros números de identificação do estudo
- PDT CALCI HOL 2025 (Outro identificador: All India Institute of Medical Sciences New Delhi)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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